Modelling the polygenicity and clinical heterogeneity of human depression in mice to identify biomarkers predictive of treatment response

우울증은 단일한 질병이 아니라 수억 명의 사람들에게 영향을 미치는 광범위한 인간 고통의 풍경입니다. 의사들이 치료법을 보유하고 있음에도 불구하고, 이러한 약물들이 모든 사람에게 효과가 있는 것은 아니며, 현재로서는 어떤 환자가 어떤 약물의 혜택을 받을지 예측할 방법이 없습니다. 이러한 불확실성은 우울증이 단일한 원인이 아니라 매우 다양한 유전자와 삶의 경험이 복합적으로 작용하여 발생한다는 사실에서 기인합니다. 이 복잡성을 이해하기 위해 과학자들은 종종 동물에게 의존하지만, 전통적인 생쥐 모델은 이러한 다양성을 포착하는 데 어려움을 겪어왔습니다. 대부분의 이전 실험들은 생쥐에게 단 하나의 사건으로 스트레스를 가하거나 단 하나의 유전자만을 변형시키는 방식에 의존했는데, 이는 질병의 복잡하고 다면적인 현실을 반영하지 못하는 단순화된 버전의 질환을 만들어냈습니다. 더 나은 모델이 없었기에 연구자들은 의사들이 개인 맞춤형의 효과적인 치료법을 안내할 수 있도록 돕는 생물학적 단서들을 찾아내지 못했습니다.

프랑스의 한 연구팀은 이 수수께끼를 풀기 위해 다른 접근 방식을 취했습니다. 연구진은 생쥐에게 단 하나의 변화를 강요하는 대신, 동물의 자체적인 유전적 다양성이 결과를 형성하도록 허용했습니다. 그들은 8개의 서로 다른 계통을 혼합하여 인간 가족에서 발견되는 다양성과 유사한 복잡한 유전적 배경을 가진 다양한 생쥐 집단을 구축했습니다. 그런 다음 이 생쥐들에게 가벼운 스트레스 테스트를 실시하여 각 개체가 어떻게 반응하는지 관찰했습니다. 이 대규모 집단으로부터 연구진은 여러 세대에 걸쳐 두 개의 뚜렷한 계통을 선택적으로 번식시켰습니다. 한 계통은 스트레스에 직면했을 때 빠르게 포기하는, 즉 '무력감(helplessness)'이라고 알려진 행동을 보이는 생쥐를 위해 번식되었습니다. 다른 한 계통은 동일한 스트레스 상황에서도 계속해서 탈출을 시도하는 생쥐를 위해 번식되었습니다. 그 결과, 인간의 우울증이 사람마다 다른 방식으로 나타나는 것을 반영하듯, 매우 다르게 행동하는 두 개의 안정적이고 유전적으로 구별되는 생쥐 집단이 만들어졌습니다.

연구진은 이 두 생쥐 계통이 두 가지 뚜렷한 우울증 하위 유형을 나타낸다는 것을 발견했습니다. 특정 스트레스 테스트에서 무력함을 보이도록 번식된 첫 번째 그룹은 광범위한 증상을 보였습니다. 이 생쥐들은 쉽게 포기할 뿐만 아니라, 즐거운 활동에 대한 흥미를 잃고, 불안 증세를 보였으며, 수면 패턴의 장애를 겪었습니다. 이 그룹은 불안 및 수면 문제와 결합된 형태의 중증 인간 우울증과 매우 유사하며, 이는 표준 약물 치료가 매우 까다로운 조합으로 알려져 있습니다. 다른 스트레스 테스트에서 무력함을 보이도록 번식된 두 번째 그룹은 훨씬 더 좁은 프로파일을 나타냈습니다. 이들도 스트레스를 받을 때 쉽게 포기하기는 했지만, 불안 증세를 보이지 않았고, 보상에 대한 흥미를 잃지도 않았으며, 정상적으로 잠을 잤습니다. 이 그룹은 불안이나 수면 장애와 같은 추가적인 층위 없이, 더 깨끗하고 특정한 형태의 우울증을 나타냈습니다.

과학자들이 이 생쥐들이 약물에 어떻게 반응하는지 테스트했을 때, 그 차이는 더욱 분명해졌습니다. 불안과 수면 문제를 포함한 복합적인 증상을 가진 생쥐들은 뇌 속의 신경 전달 물질인 세로토닌을 표적으로 하는 일반적인 항우울제에 잘 반응하지 않았습니다. 대신, 이들은 또 다른 화학 체계인 글루타메이트를 표적으로 하는 약물을 투여했을 때만 호전되었습니다. 반면, 불안이 없는 단순한 증상을 가진 생쥐들은 세로토닌을 표적으로 하는 표준 약물에 매우 잘 반응했습니다. 이 발견은 일부 우울증 환자들이 표준 치료에 반응하지 않는 이유가 약물의 실패가 아니라, 약물과 그들의 특정 생물학적 하위 유형 사이의 불일치 때문임을 시사합니다.

이 두 그룹이 왜 이렇게 다르게 반응했는지 이해하기 위해, 연구진은 생쥐의 뇌, 특히 기분과 의사결정에 중요한 영역인 전전두엽 피질을 조사했습니다. 그들은 어떤 생물학적 경로가 켜지거나 꺼졌는지 확인하기 위해 수천 개의 유전자 활동을 분석했습니다. 그 결과, 두 생쥐 계통은 거의 완전히 다른 유전적 서명을 가지고 있다는 것을 발견했습니다. 불안하고 수면 장애를 겪는 생쥐들은 뇌 내의 면역 체계 활동과 염증의 강력한 징후를 보였는데, 이는 인간에게서 치료 저항성과 연결되는 생물학적 상태입니다. 그러나 불안이 없는 생쥐들은 주로 뇌세줄 간의 통신 방식, 즉 흥분성과 억제성 신호 사이의 균형에서 변화를 보였습니다. 한 그룹은 과도한 흥성을 보였고, 다른 한 그룹은 과도한 억제를 보였습니다. 이러한 상반된 불균형은 왜 그들이 서로 다른 약물을 필요로 하는지를 설명해 주었습니다.

이 연구의 가장 중요한 단계는 이러한 생쥐의 발견을 인간 환자들과 연결하는 것이었습니다. 연구팀은 생쥐에서 확인한 유전적 패턴을 우울증을 앓는 여성들의 혈액에서 얻은 유전자 발현 데이터와 비교했습니다. 그들은 불안형, 치료 저항성 생쥐의 유전적 서명이 불안을 동반한 우울증을 앓는 여성들의 서명과 일치한다는 것을 발견했습니다. 이 일치성을 이용하여, 연구진은 특정 약물인 둘록세틴(duloxetine)에 여성이 반응할지 여부를 예측할 수 있는 10개의 특정 유전자 세트를 식정할 수 있었습니다. 이 유전적 서명을 환자 집단에 테스트했을 때, 이는 높은 정확도로 누가 호전될 것인지와 그렇지 않을 것인지를 성공적으로 구분해 냈습니다.

이 연구는 우울증을 치료하는 열쇠가 그 다양성을 인식하는 데 있음을 시사합니다. 우울증의 다양한 양상을 포착하는 생쥐 모델을 만듦으로써, 연구진은 치료 실패 뒤에 숨겨진 생물학적 이유를 밝혀낼 수 있는 도구를 제공했습니다. 그들은 우울증이 단일한 해결책을 요구하는 단일 질환이 아니라, 각각의 고유한 요구 사항을 가진 서로 다른 생물학적 상태들의 집합임을 보여주었습니다. 간단한 혈액 검사를 통해 환자가 어떤 하위 유형에 속하는지를 식별할 수 있는 능력은, 결국 정신의학 분야를 시행착오 방식에서 정밀 의료로 이동하게 할 것입니다.