Modelling the polygenicity and clinical heterogeneity of human depression in mice to identify biomarkers predictive of treatment response

Depressie is geen enkelvoudige ziekte, maar een uitgestrekt landschap van menselijk lijden dat honderden miljoenen mensen wereldwijd treft. Hoewel artsen behandelingen beschikbaar hebben, werken deze medicijnen niet voor iedereen, en is er momenteel geen manier om te voorspellen welke patiënt baat zal hebben bij welk medicijn. Deze onzekerheid komt voort uit het feit dat depressie voortkomt uit een complexe mix van vele verschillende genen en levenservaringen, in plaats van één enkele oorzaak. Om deze complexiteit te begrijpen, wenden wetenschappers zich vaak tot dieren, maar traditionele muismodellen hebben moeite gehad om deze diversiteit te vangen. De meeste eerdere experimenten vertrouwden op het stressen van een muis door middel van een enkel evenement of het aanpassen van slechts één gen, wat een vereenvoudigde versie van de ziekte creëerde die er niet in slaagt de rommelige, veelzijdige realiteit van de menselijke depressie te weerspiegelen. Zonder een beter model zijn onderzoekers er niet in geslaagd de biologische aanwijzingen te vinden die artsen naar gepersonaliseerde, effectieve behandelingen zouden kunnen leiden.

Een team onderzoekers in Frankrijk heeft een andere aanpak gekozen om dit puzzelstuk op te lossen. In plaats van één enkele verandering aan een muis op te leggen, lieten ze de eigen genetische variatie van het dier de uitkomst vormen. Ze begonnen met een diverse groep muizen en mengden acht verschillende stammen om een complexe genetische achtergrond te creëren die vergelijkbaar is met de diversiteit die in menselijke families wordt gevonden. Vervolgens onderwierpen ze deze muizen aan een milde stresstest, waarbij ze observeerden hoe elk individu reageerde. Vanuit deze grote groep kweekten ze selectief twee afzonderlijke lijnen muizen over vele generaties heen. De ene lijn werd gekweekt voor muizen die snel opgeven wanneer zij geconfronteerd worden met stress, een gedrag dat bekend staat als "hulpeloosheid". De andere lijn werd gekweekt voor muizen die bleven proberen te ontsnappen aan dezelfde stress. Het resultaat was twee stabiele, genetisch onderscheidende groepen muizen die heel verschillend gedrag vertoonden, wat de reflectie is van het feit dat menselijke depressie op verschillende manieren tot uiting komt bij verschillende mensen.

De onderzoekers ontdekten dat deze twee muizelijnen twee verschillende subtypen van depressie vertegenwoordigden. De eerste groep, gekweekt voor hulpeloosheid in een specifieke stresstest, vertoonde een breed scala aan symptomen. Deze muizen gaven niet alleen gemakkelijk op, maar verloren ook interesse in plezierige activiteiten, vertoonden tekenen van angst en leden aan verstoorde slaappatronen. Deze groep leek sterk op een ernstige vorm van menselijke depressie die vaak wordt gekoppeld aan angst en slaapproblemen, een combinatie die berucht moeilijk te behandelen is met standaardmedicatie. De tweede groep, gekweekt voor hulpeloosheid in een andere stresstest, vertoonde een veel nauwer profiel. Hoewel zij ook gemakkelijk opgaven wanneer zij gestrest waren, vertoonden zij geen tekenen van angst, verloren zij geen interesse in beloningen en sliepen zij normaal. Deze groep vertegenwoordigde een schonere, specifiekere vorm van depressie zonder de extra lagen van angst of slaapverstoring.

Toen de wetenschappers testten hoe deze muizen reageerden op medicatie, werden de verschillen nog duidelijker. De muizen met de complexe symptomen, inclusief angst en slaapproblemen, reageerden niet goed op veelvoorkomende antidepressiva die gericht zijn op serotonine, een chemische boodschapper in de hersenen. In plaats daarvan vertoonden zij alleen verbetering wanneer zij werden behandeld met een ander type medicijn dat zich richt op glutamaat, een ander chemisch systeem. In tegen tegenstelling hiertoe reageerden de muizen met de simpelere, niet-angstige symptomen zeer goed op de standaard serotonine-gerichte medicijnen. Deze bevinding suggereert dat de reden waarom sommige mensen met depressie niet beter worden met standaardbehandeling niet een falen van het medicijn is, maar een mismatch tussen het medicijn en het specifieke biologische subtype van hun depressie.

Om te begrijpen waarom deze twee groepen zo verschillend reageerden, keken de onderzoekers in de hersenen van de muizen, specifiek in de prefrontale cortex, een regio die cruciaal is voor stemming en besluitvorming. Ze analyseerden de activiteit van duizenden genen om te zien welke biologische paden aan of uit stonden. Ze ontdekten dat de twee muizelijnen bijna volledig verschillende genetische handtekeningen hadden. De angstige muizen met slaapverstoringen vertoonden sterke tekenen van immuunsysteemactiviteit en ontsteking in hun hersenen, een biologische staat die vaak wordt gekoppeld aan behandelresistentie bij mensen. De niet-angstige muizen vertoonden echter veranderingen die primair lagen in de manier waarop hun hersencellen met elkaar communiceerden, specif kind in de balans tussen exciterende en inhiberende signalen. Eén groep had te veel excitatie, terwijl de andere te veel inhibitie had. Deze tegengestelde wanbalansen verklaarden waarom zij verschillende medicijnen nodig hadden om het evenwicht te herstellen.

De meest significante stap in dit onderzoek was het verbinden van deze muisbevindingen terug naar menselijke patiënten. Het team nam de genetische patronen die zij in de muizen hadden geïdentificeerd en vergeleek deze met genexpressiedata uit het bloed van vrouwen met depressie. Ze ontdekten dat de genetische handtekening van de angstige, behandelresistente muizen overeenkwam met de handtekening van vrouwen met depressie die ook kampen met angst. Met behulp van deze overeenkomst waren zij in staat om een specifieke set van tien genen te identificeren die konden voorspellen of een vrouw met depressie zou reageren op een specifiek medicijn genaamd duloxetine. Wanneer zij deze genetische handtekening testten op een groep patiënten, maakte het succesvol onderscheid tussen degenen die beter zouden worden en degenen die dat niet zouden doen, met een hoge mate van nauwkeurigheid.

Dit werk suggereert dat de sleutel tot de behandeling van depressie ligt in het herkennen van de diversiteit ervan. Door muismodellen te creëren die de verschillende gezichten van de ziekte vangen, hebben de onderzoekers een instrument geleverd om de biologische redenen achter het falen van behandelingen te ontdekken. Zij hebben aangetoond dat depressie niet één enkele aandoening is die één enkele oplossing vereist, maar een verzameling van verschillende biologische staten, elk met hun eigen behoeften. Het vermogen om te identificeren tot welk subtype een patiënt behoort, wellicht via een eenvoudige bloedtest, zou artsen er uiteindelijk in kunnen stellen om vanaf het begin het juiste medicijn voor te schrijven, waardoor het vakgebied van de psychiatrie beweegt van trial-and-error naar precisiegeneeskunde.