Modelling the polygenicity and clinical heterogeneity of human depression in mice to identify biomarkers predictive of treatment response

Depression ist keine einzelne Krankheit, sondern eine weite Landschaft menschlichen Leidens, die weltweit hunderte Millionen Menschen betrifft. Zwar verfügen Ärzte über Behandlungsmöglichkeiten, doch diese Medikamente wirken nicht bei jedem, und es gibt derzeit keine Möglichkeit vorherzusagen, welcher Patient von welchem Medikament profitieren wird. Diese Ungewissheit rührt daher, dass Depression aus einer komplexen Mischung aus vielen verschiedenen Genen und Lebenserfahrungen entsteht und nicht aus einer einzigen Ursache. Um diese Komplexität zu verstehen, wenden sich Wissenschaftler oft an Tiere, aber traditionelle Mausmodelle hatten Schwierigkeiten, diese Vielfalt abzubilden. Die meisten bisherigen Experimente stützten sich darauf, eine Maus durch ein einzelnes Ereignis zu stressen oder lediglich ein einziges Gen zu verändern, was eine vereinfachte Version der Erkrankung schuf, die die chaotische, vielschichtige Realität der menschlichen Depression nicht widerspiegelte. Ohne ein besseres Modell war es Forschern nicht möglich, die biologischen Hinweise zu finden, die Ärzte zu personalisierten, wirksamen Behandlungen führen könnten.

Ein Forscherteam in Frankreich hat einen anderen Ansatz gewählt, um dieses Rätsel zu lösen. Anstatt eine einzige Veränderung auf eine Maus zu erzwingen, erlaubten sie der eigenen genetischen Variabilität des Tieres, das Ergebnis zu formen. Sie begannen mit einer diversen Gruppe von Mäusen und mischten acht verschiedene Stämme, um einen komplexen genetischen Hintergrund zu schaffen, der der Vielfalt in menschlichen Familien ähnelt. Dann unterzogen sie diese Mäuse einem milden Stresstest und beobachteten, wie jedes Individuum reagierte. Aus dieser großen Gruppe züchteten sie über viele Generationen hinweg zwei unterschiedliche Linien selektiv auf. Eine Linie wurde auf Mäuse gezüchtet, die bei Stress schnell aufgaben, ein Verhalten, das als „Hilflosigkeit“ bekannt ist. Die andere Linie wurde auf Mäuse gezüchtet, die weiterhin versuchten, dem gleichen Stress zu entkommen. Das Ergebnis waren zwei stabile, genetisch unterschiedliche Gruppen von Mäusen, die sich sehr unterschiedlich verhielten und somit die Tatsache widerspiegelten, dass sich Depression beim Menschen auf unterschiedliche Weise manifestiert.

Die Forscher entdeckten, dass diese beiden Mauslinien zwei unterschiedliche Subtypen der Depression darstellten. Die erste Gruppe, die auf Hilflosigkeit in einem spezifischen Stresstest gezüchtet worden war, zeigte ein breites Spektrum an Symptomen. Diese Mäuse gaben nicht nur leicht auf, sondern zeigten auch ein Desinteresse an freudvollen Aktivitäten, Anzeichen von Angstzuständen und litten unter gestörten Schlafmustern. Diese Gruppe ähnelte stark einer schweren Form der menschlichen Depression, die häufig mit Angstzuständen und Schlafproblemen einhergeht – eine Kombination, die mit Standardmedikamenten besonders schwer zu behandeln ist. Die zweite Gruppe, die auf Hilflosigkeit in einem anderen Stresstest gezüchtet worden war, wies ein viel enger gefasstes Profil auf. Obwohl sie ebenfalls bei Stress leicht aufgaben, zeigten sie keine Anzeichen von Angst, verloren kein Interesse an Belohnungen und schliefen normal. Diese Gruppe repräsentierte eine reinere, spezifischere Form der Depression ohne die zusätzlichen Ebenen von Angst oder Schlafstörungen.

Als die Wissenschaftler testeten, wie diese Mäuse auf Medikamente reagierten, wurden die Unterschiede noch deutlicher. Die Mäuse mit den komplexen Symptomen, einschließlich Angstzuständen und Schlafproblemen, sprachen nicht gut auf gängige Antidepressiva an, die auf Serotonin abzielen, einen chemischen Botenstoff im Gehirn. Stattdessen zeigten sie eine Verbesserung, wenn sie mit einem anderen Typ von Medikament behandelt wurden, das das Glutamat-System, ein weiteres chemisches System, anspricht. Im Gegensatz dazu sprachen die Mäuse mit den einfacheren, nicht-ängstlichen Symptomen sehr gut auf die Standardmedikamente an, die auf Serotonin abzielen. Dieser Befund legt nahe, dass der Grund, warum manche Menschen mit Depressionen nicht auf die Standardbehandlung ansprechen, nicht ein Versagen des Medikaments ist, sondern eine Diskrepanz zwischen dem Medikament und dem spezifischen biologischen Subtyp ihrer Depression.

Um zu verstehen, warum diese beiden Gruppen so unterschiedlich reagierten, untersuchten die Forscher das Innere der Gehirne der Mäuse, speziell den präfrontalen Kortex, eine Region, die entscheidend für Stimmung und Entscheidungsfindung ist. Sie analysierten die Aktivität von tausenden Genen, um zu sehen, welche biologischen Pfade aktiviert oder deaktiviert waren. Sie fanden heraus, dass die beiden Mauslinien fast vollständig unterschiedliche genetische Signaturen aufwiesen. Die ängstlichen, mit Schlafstörungen behafteten Mäuse zeigten starke Anzeichen von Immunaktivität und Entzündungen in ihren Gehirnen, ein biologischer Zustand, der beim Menschen oft mit Therapieresistenz verknüpft ist. Die nicht-ängstlichen Mäuse hingegen zeigten Veränderungen primlich in der Art und Weise, wie ihre Gehirnzellen miteinander kommunizierten, insbesondere im Gleichgewicht zwischen erregenden und hemmenden Signalen. Eine Gruppe hatte zu viel Erregung, während die andere zu viel Hemmung aufwies. Diese gegensätzlichen Ungleichgewichte erklärten, warum sie unterschiedliche Medikamente benötigten, um das Gleichgewicht wiederherzustellen.

Der bedeutendste Schritt in dieser Forschung war die Verbindung dieser Befunde der Mäuse zurück zu menschlichen Patienten. Das Team nahm die in den Mäusen identifizierten genetischen Muster und verglich sie mit Genexpressionsdaten aus dem Blut von Frauen mit Depressionen. Sie fanden heraus, dass die genetische Signatur der ängstlichen, therapieresistenten Mäuse mit der Signatur von Frauen mit Depressionen übereinstimmte, die zusätzlich unter Angstzuständen litten. Unter Verwendung dieser Übereinstimmung konnten sie eine spezifische Gruppe von zehn Genen identifizieren, die vorhersagen konnten, ob eine Frau mit Depression auf ein bestimmtes Medikament namens Duloxetin ansprechen würde. Als sie diese genetische Signatur an einer Gruppe von Patienten testeten, konnte sie mit hoher Genauigkeit zwischen jenen unterscheiden, die gesund werden würden, und jenen, die es nicht würden.

Diese Arbeit legt nahe, dass der Schlüssel zur Behandlung von Depressionen in der Anerkennung ihrer Vielfalt liegt. Durch die Schaffung von Mausmodellen, die die verschiedenen Gesichter der Erkrankung erfassen, haben die Forscher ein Werkzeug bereitgestellt, um die biologischen Gründe hinter dem Therapieversagen aufzudecken. Sie haben gezeigt, dass Depression keine einzelne Erkrankung ist, die eine einzige Lösung erfordert, sondern eine Sammlung verschiedener biologischer Zustände, von denen jeder seine eigenen Bedürfnisse hat. Die Fähigkeit, zu identifizieren, zu welchem Subtyp ein Patient gehört – vielleicht durch einen einfachen Bluttest –, könnte es Ärzten letztlich ermöglichen, von Anfang an das richtige Medikament zu verschreiben und so das Feld der Psychiatrie weg von der Methode des Ausprobierens und hin zur Präzisionsmedizin führt.