Modelling the polygenicity and clinical heterogeneity of human depression in mice to identify biomarkers predictive of treatment response

La dépression n'est pas une maladie unique, mais un vaste paysage de souffrance humaine, affectant des centaines de millions de personnes à travers le monde. Bien que les médecins disposent de traitements, ces médicaments ne fonctionnent pas pour tout le monde, et il n'existe actuellement aucun moyen de prédire quel patient bénéficiera de quel médicament. Cette incertitude découle du fait que la dépression provient d'un mélange complexe de nombreux gènes et expériences de vie, plutôt que d'une cause unique. Pour comprendre cette complexité, les scientifiques se tournent souvent vers les animaux, mais les modèles classiques de souris ont eu du mal à capturer cette diversité. La plupart des expériences précédentes reposaient sur le stress d'une souris par un événement unique ou l'altération d'un seul gène, créant une version simplifiée de la maladie qui ne reflète pas la réalité désordonnée et multiforme de la dépression humaine. Sans un meilleur modèle, les chercheurs ont été incapables de trouver les indices biologiques qui pourraient guider les médecins vers des traitements personnalisés et efficaces.

Une équipe de chercheurs en France a adopté une approche différente pour résoudre ce casse-tête. Au lieu d'imposer un changement unique à une souris, ils ont laissé la propre diversité génétique de l'animal façonner le résultat. Ils ont commencé avec un groupe diversifié de souris, mélangeant huit souches différentes pour créer un arrière-plan génétique complexe similaire à la diversité trouvée dans les familles humaines. Ils ont ensuite soumis ces souris à un test de stress léger, observant comment chaque individu réagissait. À partir de ce groupe important, ils ont sélectionné et élevé deux lignées distinctes de souris sur de nombreuses générations. Une lignée a été sélectionnée pour des souris qui abandonnent rapidement face au stress, montrant un comportement connu sous le nom d'« impuissance ». L'autre lignée a été sélectionnée pour des souris qui continuent d'essayer de s'échapper du même stress. Le résultat fut deux groupes de souris stables et génétiquement distincts qui se comportaient de manière très différente, reflétant le fait que la dépression humaine se manifeste de différentes manières selon les individus.

Les chercheurs ont découvert que ces deux lignées de souris représentaient deux sous-types distincts de dépression. Le premier groupe, sélectionné pour l'impuissance lors d'un test de stress spécifique, présentait un large éventail de symptômes. Ces souris ne se contentaient pas d'abandonner facilement, elles perdały aussi tout intérêt pour les activités plaisantes, montraient des signes d'anxiété et souffraient de troubles du sommeil. Ce groupe ressemblait étroitement à une forme sévère de dépression humaine souvent liée à l'anxiété et aux problèmes de sommeil, une combinaison notoirement difficile à traiter avec les médicaments standards. Le second groupe, sélectionné pour l'impuissance lors d'un test de stress différent, présentait un profil beaucoup plus étroit. Bien qu'ils abandonnent également facilement lorsqu'ils sont stressés, ils ne présentaient pas de signes d'anxiété, ne perdaient pas l'intérêt pour les récompenses et dormaient normalement. Ce groupe représentait une forme de dépression plus pure et plus spécifique, sans les couches supplémentaires d'anxiété ou de troubles du sommeil.

Lorsque les scientifiques ont testé la réponse de ces souris aux médicaments, les différences sont devenues encore plus claires. Les souris présentant des symptômes complexes, incluant l'anxiété et les troubles du sommeil, ne répondaient pas bien aux antidépresseurs courants qui ciblent la sérotonine, un messager chimique dans le cerveau. Au lieu de cela, elles ne montraient une amélioration que lorsqu'elles étaient traitées avec un autre type de médicament ciblant le glutamate, un autre système chimique. En revanche, les souris aux symptômes plus simples et non anxieux répondaient très bien aux médicaments standards ciblant la sérotonine. Cette découverte suggère que la raison pour laquelle certaines personnes souffrant de dépression ne guérissent pas avec un traitement standard n'est pas un échec du médicament, mais une inadéquation entre le médicament et le sous-type biologique spécifique de leur dépression.

Pour comprendre pourquoi ces deux groupes réagissaient si différemment, les chercheurs ont regardé à l'intérieur du cerveau de ces souris, spécifiquement dans le cortex préfrontal, une région critique pour l'humeur et la prise de décision. Ils ont analysé l'activité de milliers de gènes pour voir quels processus biologiques étaient activés ou désactivés. Ils ont découvert que les deux lignées de souris possédaient des signatures génétiques presque entièrement différentes. Les souris anxieuses et sujettes aux troubles du sommeil présentaient des signes marqués d'activité du système immunitaire et d'inflammation dans leur cerveau, un état biologique souvent lié à la résistance au traitement chez l'humain. Les souris non anxieuses, quant à elles, présentaient des changements principalement liés à la façon dont leurs cellules cérébrales communiquaient entre elles, spécifiquement dans l'équilibre entre les signaux excitateurs et inhibiteurs. Un groupe présentait un excès d'excitation, tandis que l'autre présentait un excès d'inhibition. Ces déséquilibres opposés expliquaient pourquoi ils avaient besoin de médicaments différents pour restaurer l'équilibre.

L'étape la plus significative de cette recherche a été de relier ces résultats sur les souris aux patients humains. L'équipe a pris les modèles génétiques identifiés chez les souris et les a comparés à des données d'expression génique provenant du sang de femmes souffrant de dépression. Ils ont découvert que la signature génétique des souris anxieuses et résistantes au traitement correspondait à la signature des femmes dépressives souffrant également d'anxiété. Grâce à cette correspondance, ils ont pu identifier un ensemble spécifique de dix gènes capables de prédire si une femme atteinte de dépression répondrait à un médicament spécifique appelé duloxétine. Lorsqu'ils ont testé cette signature génétique sur un groupe de patients, elle a réussi à distinguer avec une grande précision ceux qui allaient guérir de ceux qui ne le feraient pas.

Ce travail suggère que la clé du traitement de la dépression réside dans la reconnaissance de sa diversité. En créant des modèles de souris qui capturent les différents visages de la maladie, les chercheurs ont fourni un outil pour découvrir les raisons biologiques de l'échec des traitements. Ils ont démontré que la dépression n'est pas une condition unique nécessitant une solution unique, mais une collection de différents états biologiques, chacun ayant ses propres besoins. La capacité d'identifier le sous-type auquel appartient un patient, peut-être via une simple analyse de sang, pourrait éventuellement permettre aux médecins de prescrire le bon médicament dès le départ, faisant passer le domaine de la psychiatrie de l'essai et de l'erreur vers la médecine de précision.