Histone deacetylase activity limits the response to EZH2 inhibition-based therapy in epithelioid sarcoma and is targetable by epigenetic combination
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि हिस्टोन डीएसेटेज़ (HDAC) गतिविधि क्रोमैटिन रिमॉडलिंग को रोककर एपिथेलिओइड सारकोमा में EZH2 अवरोधक-आधारित चिकित्सा की प्रभावकारिता को सीमित करती है, लेकिन इस प्रतिरोध को HDAC अवरोधन वाले एक तर्कसंगत संयोजन रणनीति के माध्यम से दूर किया जा सकता है।
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कैंसर अक्सर कोशिका के भीतर टूटे हुए स्विचों की बीमारी होता है। स्वस्थ कोशिकाओं में, रासायनिक टैग की एक जटिल प्रणाली एक डिमर स्विच (dimmer switch) की तरह कार्य करती है, जो उन जीनों को नियंत्रित करती है जो कोशिका को बताते हैं कि कब बढ़ना है और कब रुकना है। एक विशिष्ट प्रकार का टैग, जिसे मिथाइल समूह (methyl group) कहा जाता है, एक भारी ताले की तरह कार्य करता है, जो विकास संबंधी जीनों को बंद रखता है। एक अन्य प्रकार का टैग, जिसे एसिटिल समूह (acetyl group) कहा जाता है, एक चाबी की तरह कार्य करता है जो उन जीनों को खोल देता है, जिससे उन्हें चालू होने की अनुमति मिलती है। एपिथेलिओइड सारकोमा (epithelioid sarcoma) नामक नरम ऊतक कैंसर के एक दुर्लभ और आक्रामक रूप में, कोशिका के तंत्र का एक महत्वपूर्ण हिस्सा गायब होता है जो सामान्यतः इस "ताले" को हटाता है। इस हिस्से के बिना, कोशिका विकास संबंधी जीनों को लॉक रखने के लिए पूरी तरह से एक अन्य प्रोटीन, जिसे EZH2 के रूप में जाना जाता है, पर निर्भर करती है। वैज्ञानिकों ने इस EZH2 प्रोटीन को रोकने के लिए दवाएं विकसित की हैं, इस उम्मीद में कि वे जीनों को अनलॉक कर सकें और कैंसर को रोक सकें। हालांकि, ये दवाएं केवल रोगियों के एक छोटे से अंश के लिए ही काम करती हैं, जिससे शोधकर्ता यह सोचने पर मजबूर हैं कि इतने मामलों में उपचार क्यों विफल हो जाता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने वास्तविक रोगियों से प्राप्त ट्यूमर को चूहों के भीतर उगाकर, एक जीवित प्रयोगशाला बनाकर इस रहस्य को सुलझाने का प्रयास किया, ताकि यह परीक्षण किया जा सके कि ये कैंसर उपचार के प्रति कैसी प्रतिक्रिया देते हैं। उन्होंने एपिथेलिओइड सारकोमा के दो विशिष्ट प्रकारों पर ध्यान केंद्रित किया जो बहुत अलग व्यवहार करते थे। एक ट्यूमर मॉडल, जो EZH2-ब्लॉकिंग दवा और डॉक्सोरूबिसिन (doxorubicin) नामक एक मानक कीमोथेरेपी एजेंट के संयोजन के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया देता था, काफी सिकुड़ गया लेकिन अंततः वापस बढ़ गया। दूसरे ट्यूमर मॉडल ने, हालांकि, दवाओं के प्रशासन के बावजूद, बिल्कुल भी सिकुड़ने से इनकार कर दिया। इन दोनों मॉडलों का एक साथ अध्ययन करके, वैज्ञानिकों ने पाया कि अंतर इस बात में था कि कैंसर कोशिकाएं अपने आंतरिक "डिमर स्विच" का प्रबंधन कैसे करती हैं। प्रतिक्रियाशील ट्यूमर में, EZH2 को ब्लॉक करने से जीनों से ताले सफलतापूर्वक हट गए, जिससे वे चालू हो गए। लेकिन प्रतिरोधी (resistant) ट्यूमर में, एंजाइमों का एक अन्य सेट, जिसे हिस्टोन डीएसेटेस (histone deacetylases) के रूप में जाना जाता है, तुरंत हस्तक्षेप कर गया और जीनों को फिर से लॉक कर दिया, जिससे EZH2 दवा के प्रभाव को प्रभावी रूप से रद्द कर दिया गया। ये डीएसेटेस एक तीव्र-प्रतिक्रिया मरम्मत दल (rapid-response repair crew) की तरह कार्य करते हैं जो EZH2 अवरोधक के कार्य को उलट देते हैं, जिससे कैंसर जीन शांत रहते हैं और ट्यूमर जीवित रहता है।
यह परीक्षण करने के लिए कि क्या यह मरम्मत दल प्रतिरोध का वास्तविक कारण था, शोधकर्ताओं ने मिश्रण में एक तीसरी दवा जोड़ी, जिसे डीएसेटेस को काम करने से रोकने के लिए डिज़ाइन किया गया था। जब उन्होंने EZH2 ब्लॉकर, कीमोथेरेपी और इस नए डीएसेटेस अवरोधक को मिलाया, तो प्रतिरोधी ट्यूमर अंततः प्रतिक्रिया देने लगा। रासायनिक ताले हटा दिए गए, जीन चालू हो गए और कैंसर कोशिकाएं मरने लगीं। यह निष्कर्ष बताता है कि कुछ रोगियों में EZH2 दवाओं की विफलता इसलिए नहीं है क्योंकि लक्ष्य गलत है, बल्कि इसलिए है क्योंकि कैंसर के पास एक बैकअप सिस्टम है जो दवा के प्रभाव को तेजी से उलट देता है। अध्ययन ने एक अन्य प्रकार के कैंसर को भी देखा जिसमें समान लापता मशीनरी थी, जिसे मैलिग्नेंट रैबडॉइड ट्यूमर (malignant rhabdoid tumor) कहा जाता है, और पाया कि वही बैकअप सिस्टम वहां भी सक्रिय था, जो यह सुझाव देता है कि समाधान व्यापक श्रेणी के रोगों में भी काम कर सकता है।
शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि प्रतिरोधी मॉडल में कैंसर कोशिकाओं का आकार अधिक आक्रामक और गतिशील था और वे ऊतकों के माध्यम से अधिक आसानी से चलती थीं, जो कि कठिन उपचार वाले कैंसर से जुड़े लक्षण हैं। उन्होंने पाया कि प्रतिरोधी ट्यूमर दवा के हमले के खिलाफ खुद को मजबूत करने के लिए, यानी अपनी आंतरिक संरचना को पुनर्गठित करने में व्यस्त थे, जैसा कि प्रतिक्रियाशील ट्यूमर में नहीं था। डीएसेटेस एंजाइमों को रोककर, टीम इन रक्षा प्रणालियों को तोड़ने और कैंसर कोशिकाओं को प्रोग्राम्ड डेथ (programmed death) की ओर धकेलने में सक्षम रही। हालांकि यह अध्ययन लैब और चूहों में किया गया था, लेकिन यह एक स्पष्ट जैविक कारण प्रदान करता है कि क्यों कुछ रोगी वर्तमान उपचारों के प्रति प्रतिक्रिया नहीं देते हैं और इसे ठीक करने के लिए एक विशिष्ट रणनीति की ओर संकेत करता है। यह कार्य इंगित करता है कि EZH2 प्रोटीन और डीएसेटेस मरम्मत दल दोनों को ब्लॉक करने वाली दवाओं को मिलाना प्रतिरोध को दूर करने का एक शक्तिशाली तरीका हो सकता है, जो उन रोगियों के लिए एक नया मार्ग प्रशस्त करता है जिनके पास वर्तमान में बहुत कम विकल्प हैं।
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