Histone deacetylase activity limits the response to EZH2 inhibition-based therapy in epithelioid sarcoma and is targetable by epigenetic combination
Este estudio demuestra que la actividad de la histona desacetilasa (HDAC) limita la eficacia de la terapia basada en inhibidores de EZH2 en el sarcoma epitelioide al prevenir la remodelación de la cromatina, pero esta resistencia puede superarse mediante una estrategia de combinación racional que involucre la inhibición de la HDAC.
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El cáncer es a menudo una enfermedad de interruptores rotos dentro de la célula. En las células sanas, un complejo sistema de etiquetas químicas actúa como un regulador de intensidad para los genes que le dicen a la célula cuándo crecer y cuándo detenerse. Un tipo específico de etiqueta, llamado grupo metilo, actúa como un cerrojo pesado, manteniendo apagados los genes de crecimiento. Otro tipo de etiqueta, un grupo acetilo, actúa como una llave que desbloquea esos genes, permitiendo que se activen. En una forma rara y agresiva de cáncer de tejido blando llamada sarcoma epitelioide, falta una parte crucial de la maquinaria celular que normalmente elimina el "cerrojo". Sin esta parte, la célula depende enteramente de una proteína diferente, conocida como EZH2, para mantener los genes de crecimiento bloqueados. Los científicos han desarrollado fármacos para bloquear esta proteína EZH2, con la esperanza de desbloquear los genes y detener el cáncer. Sin embargo, estos fármacos funcionan solo en una pequeña fracción de los pacientes, lo que lleva a los investigadores a preguntarse por qué el tratamiento falla en tantos casos.
Un equipo de investigadores se propuso resolver este misterio cultivando tumores de pacientes reales dentro de ratones, creando un laboratorio viviente para probar cómo reaccionan estos cánceres al tratamiento. Se centraron en dos tipos específicos de sarcoma epitelioide que se comportaban de manera muy diferente. Un modelo de tumor respondió bien a la combinación del fármaco bloqueador de EZH2 y un agente de quimioterapia estándar llamado doxorrubicina, reduciéndose significamente antes de volver a crecer eventualmente. El segundo modelo de tumor, sin embargo, se negó a reducirse en absoluto, sin importar cómo se administraran los fármacos. Al estudiar estos dos modelos de forma paralela, los científicos descubrieron que la diferencia radicaba en cómo las células cancerosas gestionaban sus "reguladores de intensidad" internos. En el tumor sensible, el bloqueo de EZH2 eliminó con éxito los cerrojos en los genes, permitiendo que se activaran. Pero en el tumor resistente, otro conjunto de enzimas, conocidas como histona desacetilasas, intervinieron inmediatamente para volver a cerrar los genes, cancelando efectivamente el efecto del fármaco EZH2. Estas desacetilasas actúan como un equipo de reparación de respuesta rápida que deshace el trabajo del inhibidor de EZH2, manteniendo silenciados los genes del cáncer y el tumor con vida.
Para probar si este equipo de reparación era la verdadera causa de la resistencia, los investigadores añadieron un tercer fármaco a la mezcla, uno diseñado para evitar que las desacetilasas funcionen. Cuando combinaron el bloqueador de EZH2, la quimioterapia y este nuevo inhibidor de la desacetilasa, el tumor resistente finalmente comenzó a responder. Los cerrojos químicos fueron eliminados, los genes se activaron y las células cancerosas comenzaron a morir. Este hallazgo sugiere que el fracaso de los fármacos de EZH2 en algunos pacientes no se debe a que el objetivo sea incorrecto, sino a que el cáncer tiene un sistema de respaldo que revierte rápidamente el efecto del fármaco. El estudio también analizó un tipo diferente de cáncer con la misma maquinaria faltante, llamado tumor rabdoide maligno, y encontró que este mismo sistema de respaldo estaba activo allí también, lo que sugiere que la solución podría funcionar en una gama más amplia de enfermedades.
Los investigadores también observaron que las células cancerosas en el modelo resistente tenían una forma más agresiva y móvil y se movían más fácilmente a través del tejido, características que suelen estar vinculadas a cánceres más difíciles de tratar. Descubrieron que los tumores resistentes estaban ocupados reorganizando su estructura interna de formas en las que los tumores sensibles no lo hacían, esencialmente fortificándose contra el ataque del fármaco. Al bloquear las enzimas desacetilasas, el equipo pudo romper estas defensas y forzar a las células cancerosas a experimentar la muerte programada. Aunque el estudio se realizó en el laboratorio y en ratones, proporciona una razón biológica clara de por qué algunos pacientes no responden a los tratamientos actuales y apunta hacia una estrategia específica para solucionarlo. El trabajo indica que combinar fármacos para bloquear tanto la proteína EZH2 como el equipo de reparación de la desacetilasa podría ser una forma poderosa de superar la resistencia, ofreciendo un nuevo camino para los pacientes que actualmente tienen muy pocas opciones.
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