Histone deacetylase activity limits the response to EZH2 inhibition-based therapy in epithelioid sarcoma and is targetable by epigenetic combination
Cette étude démontre que l'activité de l'histone désacétylase (HDAC) limite l'efficacité du traitement basé sur les inhibiteurs d'EZH2 dans le sarcome épithélioïde en empêchant le remodelage de la chromatine, mais cette résistance peut être surmontée grâce à une stratégie de combinaison rationnelle impliquant l'inhibition de l'HDAC.
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Le cancer est souvent une maladie de commutateurs défectueux à l'intérieur de la cellule. Dans les cellules saines, un système complexe de marqueurs chimiques agit comme un variateur d'intensité pour les gènes qui indiquent à la cellule quand croître et quand s'arrêter. Un type spécifique de marqueur, appelé groupe méthyle, agit comme un verrou lourd, maintenant les gènes de croissance éteints. Un autre type de marqueur, un groupe acétyle, agit comme une clé qui déverrouille ces gènes, leur permettant de s'activer. Dans une forme rare et agressive de cancer des tissus mous appelée sarcome épithélioïde, une partie cruciale de la machinerie cellulaire qui retire normalement le « verrou » est manquante. Sans cette partie, la cellule repose entièrement sur une autre protéine, connue sous le nom d'EZH2, pour maintenir les gènes de croissance verrouillés. Les scientifiques ont développé des médicaments pour bloquer cette protéine EZH2, espérant déverrouiller les gènes et arrêter le cancer. Cependant, ces médicaments ne fonctionnent que pour une petite fraction de patients, laissant les chercheurs se demander pourquoi le traitement échoue dans tant de cas.
Une équipe de chercheurs s'est donné pour mission de résoudre ce mystère en faisant croître des tumeurs provenant de vrais patients à l'intérieur de souris, créant ainsi un laboratoire vivant pour tester la réaction de ces cancers au traitement. Ils se sont concentrés sur deux types spécifiques de sarcome épithélioïde qui se comportaient très différemment. Un modèle de tumeur a bien répondu à la combinaison du médicament bloquant l'EZH2 et d'un agent de chimiothérapie standard appelé doxorubicine, rétrécissant de manière significative avant de finir par repousser. Le second modèle de tumeur, quant à lui, a refusé de rétrécir, peu importe l'administration des médicaments. En étudiant ces deux modèles côte à côte, les scientifiques ont découvert que la différence résidait dans la façon dont les cellules cancéreuses géraient leurs « variateurs » internes. Dans la tumeur sensible, le blocage de l'EZH2 a réussi à retirer les verrous sur les gènes, permettant leur activation. Mais dans la tumeur résistante, un autre ensemble d'enzymes, connus sous le nom d'histone désacétylases, est immédiatement intervenu pour re-verrouiller les gènes, annulant efficacement l'effet du médicament EZH2. Ces désacétylases agissent comme une équipe de réparation à réaction rapide qui défaire le travail de l'inhibiteur d'EZH2, maintenant les gènes cancéreux silencieux et la tumeur en vie.
Pour tester si cette équipe de réparation était la véritable cause de la résistance, les chercheurs ont ajouté un troisième médicament au mélange, conçu pour empêcher les désacétylases de fonctionner. Lorsqu'ils ont combiné le bloqueur d'EZH2, la chimiothérapie et ce nouvel inhibiteur de désacétylase, la tumeur résistante a enfin commencé à répondre. Les verrous chimiques ont été retirés, les gènes se sont activés et les cellules cancéreuses ont commencé à mourir. Cette découverte suggère que l'échec des médicaments EZH2 chez certains patients n'est pas dû au fait que la cible est mauvaise, mais parce que le cancer possède un système de secours qui inverse rapidement l'effet du médicament. L'étude a également examiné un autre type de cancer présentant la même machinerie manquante, le tumeur rabdoïde maligne, et a constaté que ce même système de secours était actif là aussi, suggérant que la solution pourrait s'appliquer à une gamme plus large de maladies.
Les chercheurs ont également observé que les cellules cancéreuses du modèle résistant avaient une forme plus agressive et mobile et se déplaçaient plus facilement à travers les tissus, des caractéristiques souvent liées aux cancers plus difficiles à traiter. Ils ont découvert que les tumeurs résistantes réorganisaient activement leur structure interne de manières que les tumeurs sensibles ne faisaient pas, se fortifiant essentiellement contre l'attaque médicamenteuse. En bloquant les enzymes désacétylases, l'équipe a pu briser ces défenses et forcer les cellules cancéreuses à subir une mort programmée. Bien que l'étude ait été menée en laboratoire et sur des souris, elle fournit une raison biologique claire de l'absence de réponse de certains patients aux traitements actuels et pointe vers une stratégie spécifique pour y remédier. Ces travaux indiquent que la combinaison de médicaments pour bloquer à la fois la protéine EZH2 et l'équipe de réparation des désacétylases pourrait être un moyen puissant de surmonter la résistance, offrant une nouvelle voie aux patients qui n'ont actuellement que très peu d'options.
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