Histone deacetylase activity limits the response to EZH2 inhibition-based therapy in epithelioid sarcoma and is targetable by epigenetic combination
本研究表明，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性通过阻止染色质重塑限制了以 EZH2 抑制剂为基础的疗法在上皮样肉瘤中的疗效，但这种耐药性可以通过涉及 HDAC 抑制的合理联合策略来克服。
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癌症通常是细胞内部“开关”损坏导致的疾病。在健康的细胞中，一套复杂的化学标签系统就像基因的调光开关，控制着细胞何时生长以及何时停止。其中一种特定的标签被称为甲基，它像一把沉重的锁，将生长基因锁定在关闭状态。另一种标签——乙酰基，则像是一把钥匙，可以解锁这些基因，让它们开启。在一种罕见且具有侵略性的软组织肉瘤——上皮样肉瘤中，细胞内原本负责移除这种“锁”的关键部分缺失了。由于缺少这一部分，细胞完全依赖于另一种被称为 EZH2 的蛋白质来保持生长基因的锁定状态。科学家们已经开发出了阻断 EZH2 蛋白质的药物，希望以此解锁基因并阻止癌症。然而，这些药物仅对极少数患者有效，这让研究人员不禁思考，为什么治疗在这么多病例中都会失效。
一个研究小组致力于解决这个谜团，他们通过在小鼠体内培养来自真实患者的肿瘤，建立了一个“活体实验室”，以测试这些癌症对治疗的反应。他们重点研究了两种表现截然不同的上皮样肉瘤模型。其中一种肿瘤模型对 EZH2 阻断剂与标准化学药物阿霉素（doxorubicin）的联合疗法反应良好，在显著缩小后最终又重新生长。然而，第二种肿瘤模型无论如何给药，都拒绝缩小。通过对这两个模型进行对比研究，科学家们发现，差异在于癌细胞如何管理其内部的“调光开关”。在有反应的肿瘤中，阻断 EZH2 成功移除了基因上的锁，使基因得以开启。但在耐药性肿瘤中，另一组被称为组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases）的酶立即介入，重新锁定了基因，有效地抵消了 EZH2 药物的效果。这些去乙酰化酶就像一支快速反应的维修队，撤销了 EZH2 抑制剂的工作，使癌症基因保持沉默，从而维持肿瘤的生存。
为了测试这支“维修队”是否是导致耐药性的真正原因，研究人员在混合药物中加入了第三种药物，一种旨在阻止去乙酰化酶发挥作用的药物。当他们将 EZH2 阻断剂、化疗药物与这种新的去乙酰化酶抑制剂结合使用时，原本具有耐药性的肿瘤终于开始产生反应。化学锁被移除了，基因被开启，癌细胞开始死亡。这一发现表明，EZH2 药物在某些患者身上失效，并非因为目标错误，而是因为癌症拥有一套能迅速逆转药物效果的备份系统。研究还观察了另一种具有相同缺失机制的癌症——恶性横纹肌样瘤，并发现同样的备份系统在其中也处于活跃状态，这表明该解决方案可能适用于更广泛的疾病。
研究人员还观察到，耐药模型中的癌细胞具有更具侵略性、更具移动性的形态，并且能在组织中更容易地移动，这些特征通常与难以治疗的癌症相关。他们发现，耐药性肿瘤正在忙于重组其内部结构，而响应型肿瘤则没有这种行为，这本质上是在强化自身以抵御药物攻击。通过阻断去乙酰化酶，团队能够瓦解这些防御，并迫使癌细胞进入程序性死亡。虽然这项研究是在实验室和小鼠身上进行的，但它为为什么某些患者对现有治疗方案没有反应提供了一个清晰的生物学解释，并指向了一种特定的解决策略。这项工作表明，通过结合阻断 EZH2 蛋白和去乙酰化酶“维修队”的药物，可能是一种克服耐药性的强有力手段，为目前几乎没有其他选择的患者提供了新的前进方向。
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