Histone deacetylase activity limits the response to EZH2 inhibition-based therapy in epithelioid sarcoma and is targetable by epigenetic combination
Questo studio dimostra che l'attività dell'istone deacetilasi (HDAC) limita l'efficacia della terapia basata sull'inibitore di EZH2 nel sarcoma epitelioide prevenendo il rimodellamento della cromatina, ma questa resistenza può essere superata attraverso una strategia combinata razionale che coinvolge l'inibizione di HDAC.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA dell'articolo qui sotto. Non è stata scritta né approvata dagli autori. Per precisione tecnica, consulta l'articolo originale. Leggi il disclaimer completo
Il cancro è spesso una malattia di interruttori rotti all'interno della cellula. Nelle cellule sane, un complesso sistema di etichette chimiche agisce come un regolatore di intensità per i geni che dicono alla cellula quando crescere e quando fermarsi. Un tipo specifico di etichetta, chiamato gruppo metilico, agisce come un pesante lucchetto, mantenendo spenti i geni della crescita. Un altro tipo di etichetta, un gruppo acetilico, agisce come una chiave che sblocca quei geni, permettendo loro di accendersi. In una forma rara e aggressiva di tumore dei tessuti molli chiamata sarcoma epitelioide, una parte cruciale del macchinario cellulare che normalmente rimuove il "lucchetto" è mancante. Senza questa parte, la cellula si affida interamente a una proteina diversa, nota come EZH2, per mantenere i geni della crescita bloccati. Gli scienziati hanno sviluppato farmaci per bloccare questa proteina EZH2, sperando di sbloccare i geni e fermare il cancro. Tuttavia, questi farmaci funzionano solo per una piccola frazione di pazienti, lasciando i ricercatori a chiedersi perché il trattamento fallisca in così tanti casi.
Un team di ricercatori si è messo in viaggio per risolvere questo mistero coltivando tumori da pazienti reali all'interno di topi, creando un laboratorio vivente per testare come questi tumori reagiscono al trattamento. Si sono concentrati su due tipi specifici di sarcoma epitelioide che si comportavano in modo molto diverso. Un modello di tumore rispondeva bene a una combinazione del farmaco che blocca EZH2 e di un agente chemioterapico standard chiamato doxorubicina, restringendosi significativamente prima di ricrescere infine. Il secondo modello di tumore, invece, si rifiutava di restringersi, indipendentemente da come venivano somministrati i farmaci. Studiando questi due modelli fianco a fianco, gli scienziati hanno scoperto che la differenza risiedeva nel modo in cui le cellule tumorali gestivano i loro "regolatori di intensità" interni. Nel tumore responsivo, il blocco di EZH2 rimuoveva con successo i lucchetti sui geni, permettendo loro di accendersi. Ma nel tumore resistente, un altro insieme di enzimi, noti come istone deacetilasi, è intervenuto immediatamente per richiudere i geni, annullando efficacementamente l'effetto del farmaco EZH2. Queste deacetilasi agiscono come una squadra di riparazione a risposta rapida che annulla il lavoro dell'inibitore di EZH2, mantenendo silenziati i geni del cancro e il tumore in vita.
Per testare se questa squadra di riparazione fosse la vera causa della resistenza, i ricercatori hanno aggiunto al mix un terzo farmaco, progettato per impedire alle deacetilasi di funzionare. Quando hanno combinato il bloccante di EZH2, la chemioterapia e questo nuovo inibitore delle deacetilasi, il tumore resistente ha finalmente iniziato a rispondere. I lucchetti chimici sono stati rimossi, i geni si sono accesi e le cellule cancerose hanno iniziato a morire. Questa scoperta suggerisce che il fallimento dei farmaci EZH2 in alcuni pazienti non è dovuto al fatto che l'obiettivo sia sbagliato, ma perché il cancro possiede un sistema di riserva che inverte rapidamente l'effetto del farmaco. Lo studio ha anche esaminato un altro tipo di cancro con la stessa macchina mancante, il tumore rabdoide maligno, e ha scoperto che questo stesso sistema di riserva era attivo anche lì, suggerendo che la soluzione potrebbe funzionare in un intervallo più ampio di malattie.
I ricercatori hanno anche osservato che le cellule tumorali nel modello resistente avevano una forma più aggressiva e mobile e si muovevano più facilmente attraverso i tessuti, caratteristiche spesso associate a tumori più difficili da trattare. Hanno scoperto che i tumori resistenti erano impegnati a riorganizzare la propria struttura interna in modi in cui i tumori responsivi non lo erano, essenzialmente fortificandosi contro l'attacco farmacologico. Bloccando gli enzimi deacetilasi, il team è stato in grado di abbattere queste difese e costringere le cellule cancerose a subire la morte programmata. Sebbene lo studio sia stato condotto in laboratorio e nei topi, esso fornisce una chiara ragione biologica per cui alcuni pazienti non rispondono agli attuali trattamenti e punta verso una strategia specifica per risolverlo. Il lavoro indica che combinare i farmaci per bloccare sia la proteina EZH2 che la squadra di riparazione delle deacetilasi potrebbe essere un modo potente per superare la resistenza, offrendo un nuovo percorso per i pazienti che attualmente hanno pochissime opzioni.
Sommerso dagli articoli nel tuo campo?
Ricevi digest giornalieri degli articoli più recenti corrispondenti alle tue parole chiave di ricerca — con riassunti tecnici, nella tua lingua.