Histone deacetylase activity limits the response to EZH2 inhibition-based therapy in epithelioid sarcoma and is targetable by epigenetic combination
Deze studie toont aan dat histondeacetylase (HDAC)-activiteit de effectiviteit van EZH2-remmergebaseerde therapie bij epithelioïd sarcoom beperkt door chromatinemodellering te voorkomen, maar dat deze resistentie kan worden overwonnen door een rationele combinatiestrategie waarbij HDAC-inhibitie wordt betrokken.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer
Kanker is vaak een ziekte van kapotte schakelaars binnen de cel. In gezonde cellen fungeert een complex systeem van chemische labels als een dimschakelaar voor de genen die de cel vertellen wanneer ze moeten groeien en wanneer ze moeten stoppen. Een specifiek type label, een methylgroep genoemd, werkt als een zwaar slot dat de groeigenen uitgeschakeld houdt. Een ander type label, een acetylgroep, werkt als een sleutel die die genen ontgrendelt, waardoor ze aan kunnen gaan. In een zeldzame en agressieve vorm van weefselkanker, namelijk epitheloïde sarcoom, ontbreeft een cruciaal onderdeel van de machinerie van de cel dat normaal gesproken het "slot" verwijdert. Zonder dit onderdeel vertrouwt de cel volledig op een ander eiwit, bekend als EZH2, om de groeigenen op slot te houden. Wetenschappers hebben medicijnen ontwikkend om dit EZH2-eiwit te blokkeren, in de hoop de genen te ontgrendelen en de kanker te stoppen. Deze medicijnen werken echter slechts bij een klein deel van de patiënten, wat onderzoekers doet afvragen waarom de behandeling in zoveel gevallen faalt.
Een team van onderzoekers zette zich scharpe om dit mysterie op te lossen door tumoren van echte patiënten in muizen te kweken, waardoor een levend laboratorium ontstond om te testen hoe deze kankers op behandeling reageren. Ze richtten zich op twee specifieke soorten epitheloïde sarcoom die heel verschillend gedrag vertoonden. Eén tumormodel reageerde goed op een combinatie van het EZH2-blokkerende medicijn en een standaard chemotherapie-middel genaamd doxorubicine, waarbij de tumor aanzienlijk kromp voordat deze uiteindelijk weer terug groeide. Het tweede tumormodel weigerde echter te krimpen, ongeacht hoe de medicijnen werden toegediend. Door deze twee modellen zij aan zij te bestuderen, ontdekten de wetenschappers dat het verschil lag in hoe de kankercellen hun interne "dimschakelaars" beheerden. In de responsieve tumor slaagde het blokkeren van EZH2 erin de sloten op de genen te verwijderen, waardoor ze aan konden gaan. Maar in de resistente tumor stapte een andere set enzymen, bekend als histon-deacetylasen, onmiddellijk in om de genen opnieuw op slot te zetten, waardoor het effect van het EZH2-medicijn effectief werd tenietgedaan. Deze deacetylasen fungeren als een snelreactie-reparatieploeg die het werk van de EZH2-remmer ongedaan maakt, de kankergenen stilhoudt en de tumor in leven houdt.
Om te testen of deze reparatieploeg de werkelijke oorzaak van de resistentie was, voegden de onderzoekers een derde medicijn toe aan het mengsel, een middel dat ontworpen is om de deacetylasen te verhinderen te werken. Wanneer ze de EZH2-blokker, de chemotherapie en deze nieuwe deacetylase-remmer combineerden, begon de resistente tumor eindelijk te reageren. De chemische sloten werden verwijderd, de genen gingen aan en de kankercellen begonnen te sterven. Deze bevinding suggereert dat het falen van EZH2-medicijnen bij sommige patiënten niet komt doordat het doelwit fout is, maar omdat de kanker over een backupsysteem beschikt dat het effect van het medicijn snel omkeert. De studie keek ook naar een ander type kanker met dezelfde ontbrekende machinerie, namelijk een maligne rhabdoïd tumor, en vond dat ditzelfde backupsysteem daar ook actief was, wat suggereert dat de oplossing mogelijk breder toepasbaar is op een breder scala aan ziekten.
De onderzoekers observeerden ook dat de kankercellen in het resistente model een agressievere, mobiele vorm hadden en gemakkelijker door weefsel bewogen, kenmerken die vaak worden gelinkt aan moeilijker te behandelen kankers. Ze ontdekten dat de resistente tumoren druk bezig waren hun interne structuur te reorganiseren op manieren waarop de responsieve tumoren dat niet deden, waardoor ze zichzelf in feite versterkten tegen de medicijnaanval. Door de deacetylase-enzymen te blokkeren, slaagde het team erin deze verdedigingen af te breken en de kankercellen te dwingen tot geprogrammeerde celdood. Hoewel de studie in het laboratorium en bij muizen werd uitgevoerd, biedt het een duidelijke biologische reden voor waarom sommige patiënten niet reageren op huidige behandelingen en wijst het naar een specifieke strategie om dit op te lossen. Het werk geeft aan dat het combineren van medicijnen om zowel het EZH2-eiwit als de deacetylase-reparatieploeg te blokkeren een krachtige manier kan zijn om resistentie te overwinnen, wat een nieuw pad biedt voor patiënten die momenteel zeer weinig opties hebben.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.