Parallel regulation of oligodendrocyte differentiation by ERK signaling pathway and DNMT3A via NKX6.2 in offspring of advanced maternal age

मस्तिष्क तारों का एक विशाल नेटवर्क है, और उन तारों के लिए संकेतों को तेजी से और सटीक रूप से प्रसारित करने के लिए, उन्हें माइलिन नामक एक सुरक्षात्मक, वसायुक्त परत में लिपटे होना चाहिए। इस कोटिंग को एक विद्युत तार पर इंसुलेशन (रोधन) के रूप में समझें; इसके बिना, संकेत धीमा हो जाता है या पूरी तरह से खो जाता है। यह इंसुलेशन ओलिगोडेंड्रोसाइट्स नामक विशेष कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है, जो प्रारंभिक विकास के दौरान पूर्ववर्ती कोशिकाओं (precursor cells) से विकसित होती हैं। जब यह प्रक्रिया गलत होती है, तो इसका परिणाम गति, सीखने और स्मृति से जुड़ी महत्वपूर्ण समस्याओं के रूप में सामने आता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि वृद्ध माताओं से पैदा हुए बच्चों में न्यूरोडेवलपमेंटल (तंत्रिका विकास संबंधी) समस्याओं का जोखिम अधिक होता है, और हालिया शोधों से पता चलता है कि माइलिन इंसुलेशन की गुणवत्ता एक प्रमुख कारक हो सकती है। हालांकि, विशिष्ट आणविक स्विच (molecular switches) जो यह नियंत्रित करते हैं कि वृद्ध माताओं की संतान के मस्तिष्क में ये कोशिकाएं कैसे परिपक्व होती हैं, एक रहस्य बना हुआ था।

चोंगकिंग मेडिकल यूनिवर्सिटी के चिल्ड्रन्स हॉस्पिटल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस रहस्य की परतों को खोला है, जिसमें उन्होंने वृद्ध माताओं से पैदा हुए चूहों के मस्तिष्क पर ध्यान केंद्रित किया। उन्होंने पाया कि समस्या कोई एक टूटा हुआ स्विच नहीं है, बल्कि दो अलग-अलग जैविक मार्गों (pathways) की एक जटिल, दो-भाग वाली विफलता है जो आमतौर पर माइलिन इंसुलेशन को सही ढंग से बनाने के लिए मिलकर काम करते हैं। अध्ययन से पता चलता है कि इन संतानों में, माइलिन बनाने के लिए जिम्मेदार कोशिकाएं इस बात को लेकर भ्रमित हो जाती हैं कि कब बढ़ना है और कब परिपक्व होना है, जिससे एक ऐसा मस्तिष्क बनता है जो कम-इंसुलेटेड है और जटिल कार्यों को संभालने में कम सक्षम है।

शोधकर्ताओं ने सबसे पहले युवा चूहों के व्यवहार का अवलोकन किया। वृद्ध माताओं से पैदा हुए चूहों ने स्पष्ट संघर्ष के संकेत दिखाए। जब उन्हें एक घूमती हुई छड़ (rotating rod) पर रखा गया, तो वे कम उम्र की माताओं के साथियों की तुलना में बहुत जल्दी गिर गए, जो खराब समन्वय (coordination) को दर्शाता है। स्मृति और सीखने को मापने के लिए डिज़ाइन किए गए एक परीक्षण में, जहाँ चूहों को पानी के कुंड में एक छिपे हुए प्लेटफॉर्म को खोजना था, वृद्ध माताओं की संतान को प्लेटफॉर्म का स्थान खोजने में अधिक समय लगा और प्लेटफॉर्म हटने के बाद वे इसे जल्दी भूल गए। महत्वपूर्ण रूप से, उनकी बुनियादी मांसपेशियों की ताकत सामान्य थी; वे अन्य चूहों की तरह ही तार को उतनी ही मजबूती से पकड़ सकते थे। समस्या उनके शरीर में नहीं, बल्कि उनके मस्तिष्क के समन्वय और सूचना संग्रहीत करने के तरीके में थी।

मूल कारण को समझने के लिए, टीम ने कॉर्पस कैलोसम (corpus callosum) के भीतर देखा, जो मस्तिष्क के दो हिस्सों को जोड़ने वाला तंत्रिका तंतुओं का एक मोटा बंडल है और माइलिन पर अत्यधिक निर्भर है। इन ऊतकों के भीतर आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ने के लिए उन्नत अनुक्रमण (sequencing) का उपयोग करते हुए, उन्होंने पाया कि माइलिन बनाने के लिए जिम्मेदार जीन कम सक्रिय थे। विशेष रूप से, NKX6.2 नामक एक प्रमुख प्रोटीन के निर्देश, जो माइलिन बनाने वाली कोशिकाओं के लिए एक मास्टर रेगुलेटर के रूप में कार्य करता है, काफी कम हो गए थे। इस रेगुलेटर की पर्याप्त मात्रा के बिना, पूर्ववर्ती कोशिकाएं उन पूर्णतः कार्यात्मक कोशिकाओं में परिपक्व होने में विफल रहीं जिनकी आवश्यकता तंत्रिका तंतुओं को लपेटने के लिए होती है।

वैज्ञानिकों ने फिर अपने प्रयोग को एक पेट्री डिश (petri dish) में स्थानांतरित कर दिया, जहाँ उन्होंने लैब में इन पूर्ववर्ती कोशिकाओं को वास्तविक समय में विकसित होते हुए देखा। उन्होंने वृद्ध माताओं की संतान की कोशिकाओं में एक अजीब, दो-चरणीय त्रुटि देखी। पहले चरण के दौरान, जब कोशिकाओं को विभाजित होकर अपनी संख्या बढ़ानी थी, तब ERK नामक एक विशिष्ट सिग्नलिंग पाथवे बहुत शांत था। यह पाथवे कोशिका वृद्धि के लिए 'एक्सीलेटर' की तरह है; जब यह बहुत कमजोर होता है, तो कोशिकाएं पर्याप्त रूप से विभाजित नहीं हो पाती हैं। हालांकि, दूसरे चरण में, जब कोशिकाओं को बढ़ना बंद करके माइलिन बनाना शुरू करना था, तब वही ERK पाथवे "ऑन" स्थिति में फंस गया था, जो बहुत तेज चल रहा था। इस अतिसक्रियता ने कोशिकाओं को ठीक से परिपक्व होने से रोक दिया।

साथ ही, शोधकर्ताओं ने पाया कि एक अन्य समस्या भी थी जो पहले वाले से स्वतंत्र थी। DNMT3A नामक एक अणु, जो जीन को चुप कराने वाले एक रासायनिक टैग की तरह कार्य करता है, परिपक्वता चरण के दौरान अत्यधिक मात्रा में मौजूद था। यह अणु प्रभावी रूप से उन जीनों पर ताला लगा रहा था जो माइलिन बनाने के लिए आवश्यक हैं, जिससे कोशिकाओं को उन्हें चालू करने से रोका जा रहा था। टीम ने शुरू में संदेह किया था कि अत्यधिक सक्रिय ERK पाथवे के कारण ही DNMT3A अणु बढ़ रहा है, जिससे त्रुटियों की एक एकल श्रृंखला बन रही है। हालांकि, जब उन्होंने पहले समस्या को ठीक करने के लिए ERK पाथवे को ब्लॉक किया, तो DNMT3A के स्तर में कोई बदलाव नहीं आया। इससे यह सिद्ध हुआ कि दोनों मुद्दे समानांतर रास्तों पर चल रहे थे, जो अंततः एक ही लक्ष्य पर मिलते हैं: NKX6-2 रेगुलेटर को दबाना।

यह परीक्षण करने के लिए कि क्या वे इन त्रुटियों को ठीक कर सकते हैं, शोधकर्ताओं ने लक्षित उपचार लागू किए। लैब में, उन्होंने परिपक्वता चरण के दौरान अत्यधिक सक्रिय ERK पाथवे को शांत करने के लिए एक दवा का उपयोग किया, और उन्होंने DNMT3A के स्तर को कम करने के लिए एक जेनेटिक टूल का उपयोग किया। दोनों हस्तक्षेपों ने, अलग-अलग काम करते हुए, कोशिकाओं की परिपक्व होने और माइलिन बनाने की क्षमता को सफलतापूर्वक बहाल कर दिया। उन्होंने NKX6.2 रेगुलेटर और माइलिन बनाने वाले प्रोटीनों के स्तर को भी बहाल कर दिया।

टीम फिर जीवित चूहों के पास वापस आई यह देखने के लिए कि क्या ये सुधार एक पूरे जीव में काम कर सकते हैं। उन्होंने वृद्ध माताओं की संतान को ERK पाथवे को शांत करने वाली दवा से उपचारित किया, और एक अलग समूह में, DNMT3A के स्तर को कम करने के लिए एक वायरस का उपयोग करके जेनेटिक निर्देश दिए। दोनों उपचारों ने उल्लेखनीय परिणाम दिए। उपचारित चूहों में मोटर समन्वय (motor coordination) में महत्वपूर्ण सुधार देखा गया, जिससे वे घूमती हुई छड़ पर बहुत अधिक समय तक टिके रहे। वाटर मेज़ (water maze) में उनका प्रदर्शन भी सुधरा; उन्होंने प्लेटफॉर्म के स्थान को तेजी से सीखा और उसे बेहतर ढंग से याद रखा। उनके मस्तिष्क के भीतर, NKX6.2 रेगुलेटर और माइलिन प्रोटीन का स्तर सामान्य हो गया था, और कोशिकाएं सफलतापूर्वक तंत्रिका तंतुओं को लपेट रही थीं।

यह अध्ययन एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है कि कैसे उन्नत मातृ आयु (advanced maternal age) मस्तिष्क के विकास में बाधा डाल सकती है। यह दिखाता है कि जोखिम किसी एक टूटे हुए घटक के कारण नहीं है, बल्कि एक दोहरी विफलता के कारण है जहाँ दो अलग-अलग जैविक प्रणालियाँ, ERK सिग्नलिंग पाथवे और DNMT3A अणु, दोनों उस महत्वपूर्ण समय के दौरान विफल होते हैं जब माइलिन बनाया जा रहा होता है। ये प्रणालियाँ स्वतंत्र रूप से कार्य करती हैं लेकिन दोनों ही उस मास्टर रेगुलेटर को चुप कराने में समाप्त होती हैं जिसकी काम के लिए आवश्यकता होती है। निष्कर्ष बताते हैं कि हस्तक्षेप के कई संभावित बिंदु हैं। सिग्नलिंग पाथवे या रासायनिक टैगिंग अणु को लक्षित करके, मस्तिष्क की अपने तारों को इंसुलेट करने की क्षमता को बहाल करना संभव हो सकता है, जो उन्नत मातृ आयु से जुड़े न्यूरोडेवलपमेंटल चुनौतियों को समझने और संभावित रूप से उपचार करने के लिए एक नया मार्ग प्रदान करता है।