Parallel regulation of oligodendrocyte differentiation by ERK signaling pathway and DNMT3A via NKX6.2 in offspring of advanced maternal age
这项研究揭示了高龄产妇通过双相 ERK 信号通路和分化特异性 DNMT3A 上调对 NKX6.2 进行的独立且平行的调控，从而损害后代的少突胶质细胞分化与髓鞘形成，并将两者均确定为治疗相关神经发育缺陷的有前景的靶点。
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大脑是一个庞大的电线网络，为了让这些电线能够快速、准确地传输信号，它们必须包裹上一层被称为“髓鞘”的保护性脂肪涂层。可以将这种涂层想象成电线上的绝缘层；如果没有它，信号就会减慢甚至完全丢失。这种绝缘层由被称为“少突胶质细胞”的专门细胞产生，这些细胞在发育早期从前体细胞生长而来。如果这一过程出现问题，会导致运动、学习和记忆方面的显著问题。科学家早已知道，由高龄母亲生育的后代面临更高的神经发育问题的风险，而近期的研究表明，髓鞘绝缘层的质量可能是其中的关键因素。然而，控制这些细胞在老年母亲后代大脑中如何成熟的具体分子开关一直是一个谜。
重庆医科大学附属儿童医院的一个研究小组现在揭开了这一谜团的层层面纱，他们将研究重点放在了由高龄母亲生育的鼠类大脑上。他们发现，问题并非由单个损坏的开关引起，而是一个复杂的、涉及两个不同生物途径的二重失败，这两个途径通常协同工作以确保髓鞘绝缘层的正确构建。研究显示，在这些后代的脑中，负责制造髓鞘的细胞在何时生长以及何时成熟方面产生了混乱，导致大脑绝缘不足，且处理复杂任务的能力下降。
研究人员首先观察了幼鼠的行为。那些由高龄母亲生育的幼鼠表现出了明显的挣扎迹象。当被放置在旋转杆上时，它们比同龄的由年轻母亲生育的幼鼠更早掉落，这表明其协调能力较差。在一种旨在测量记忆力和学习能力的测试中（即让老鼠在水池中寻找隐藏的平台），高龄母亲的后代需要更长时间才能学会平台的位置，并且一旦移除平台，它们遗忘的速度也更快。至关重要的是，它们的肌肉基本力量是正常的；它们抓握电线的能力与其他幼鼠一样好。问题不在于它们的肌肉，而在于大脑如何协调运动以及存储信息。
为了理解根本原因，团队观察了胼胝体——这是一个连接大脑两个半球的厚实神经纤维束，高度依赖髓鞘。通过使用先进的测序技术读取这些组织内的遗传指令，他们发现负责构建髓鞘的基因被调低了。具体而言，一种被称为 NKX6.2 的关键蛋白质的指令显著减少了，该蛋白质是制造髓鞘细胞的主调节因子。由于缺乏足够的这种调节因子，前体细胞未能成熟为能够包裹神经纤维的完全功能细胞。
随后，科学家们将实验转移到了培养皿中，在实验室里培养这些前体细胞，以实时观察它们的发育过程。他们观察到高龄母亲后代的细胞出现了一种奇怪的两阶段错误。在第一阶段，即细胞本应增殖并增加数量时，一条被称为 ERK 的特定信号通路过于安静。这条通路就像是细胞生长的“油门”；当它过弱时，细胞无法充分增殖。然而，在第二阶段，即细胞本应停止生长并开始构建髓鞘时，同样的 ERK 通路却处于“开启”状态，转速过快。这种过度活跃阻止了细胞的正常成熟。
与此同时，研究人员发现了另一个独立于第一个问题的现象。一种名为 DNMT3A 的分子——它扮演着可以使基因沉默的“化学标签”的角色——在成熟阶段出现了过量。这个分子实际上是在给构建髓鞘所需的基因加上一把锁，阻止它们开启。团队最初怀疑过度的 ERK 通路会导致 DNMT3A 分子上升，从而形成一个单一的错误链条。然而，当他们阻断 ERK 通路以修复第一个问题时，DNMT3A 的水平并未发生变化。这证明了这两个问题是在两条平行的轨道上运行，两者最终都汇聚到了同一个目标：抑制 NKX6.2 调节因子。
为了测试是否可以修复这些错误，研究人员应用了针对性的治疗方法。在实验室中，他们使用一种药物在成熟阶段抑制过活跃的 ERK 通路，并使用一种遗传工具来降低 DNMT3A 分子的水平。这两项干预措施分别作用时，都成功恢复了细胞成熟和构建髓鞘的能力。它们也恢复了 NKX6.2 调节因子和髓鞘构建蛋白的水平。
随后，团队回到活体大鼠身上，观察这些修复手段在整个生物体中是否有效。他们用一种可以使 ERK 通路安静下来的药物治疗了高龄母亲的后代，并在另一组中利用病毒传递了减少 DNMT3A 水平的遗传指令。这两种治疗都取得了显著的效果。接受治疗的大鼠在运动协调方面表现出明显改善，在旋转杆上停留的时间长得多。它们在水迷宫中的表现也得到了提升；它们更快地学会了平台的位置，并且记忆得更牢固。在它们的大脑内部，NKX6.2 调节因子和髓鞘蛋白的水平已恢复正常，细胞也成功地包裹了神经纤维。
这项研究清晰地描绘了高龄产妇如何干扰大脑发育的过程。它表明，风险并非源于单个损坏的组件，而是源于双重失败：即 ERK 信号通路和 DNMT3A 分子这两个独立的生物系统，都在构建髓鞘的关键窗口期发生了功能障碍。这些系统虽然相互独立，但最终都导致了用于完成工作的 NKX6.2 主调节因子的沉默。研究结果表明，存在多个潜在的干预点。通过针对信号通路或化学标记分子进行干预，或许可以恢复大脑为“电线”提供绝缘的能力，为理解并可能治疗与高龄产妇相关的神经发育挑战提供了一条新途径。
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