Parallel regulation of oligodendrocyte differentiation by ERK signaling pathway and DNMT3A via NKX6.2 in offspring of advanced maternal age

뇌는 거대한 전선 네트워크와 같으며, 이 전선들이 신호를 빠르고 정확하게 전달하기 위해서는 수초(myelin)라고 불리는 보호용 지방 코팅으로 감싸져 있어야 합니다. 이 코팅을 전기 전선의 절연체라고 생각하면 됩니다. 이 절연체가 없다면 신호는 느려지거나 완전히 사라질 수 있습니다. 이 절연체는 분화 전 세포로부터 자라나는 특수 세포인 희소돌기아교세포(oligodendrocytes)에 의해 생성됩니다. 이 과정이 잘못되면 운동, 학습 및 기억력에 심각한 문제가 발생할 수 있습니다. 과학자들은 고령의 산모에게서 태어난 자손이 신경 발달 문제의 위험이 더 높다는 사실을 오래전부터 알고 있었으며, 최근 연구는 이 수초 절연의 품질이 핵심 요인일 수 있음을 시사합니다. 그러나 고령 산모의 자손 뇌에서 이 세포들이 어떻게 성숙하는지를 조절하는 구체적인 분자 스위치는 오랫동안 미스터리로 남아 있었습니다.

충칭 의과대학교 아동병원의 연구팀은 이제 쥐의 뇌에 집중하여 이 미스터리의 층을 한 꺼풀 벗겨냈습니다. 연구진은 고령의 산모에게서 태어난 쥐의 뇌를 조사했습니다. 그들은 문제가 단 하나의 고장 난 스위치가 아니라, 보통 수초 절연이 올바르게 구축되도록 함께 작동하는 두 가지 뚜렷한 생물학적 경로가 연루된 복잡한 두 부분의 실패라는 것을 발견했습니다. 연구는 이 자손들의 경우, 수초를 만드는 데 책임이 있는 세포들이 언제 성장하고 언제 성숙해야 하는지에 대해 혼란을 겪게 되어, 결과적으로 뇌가 절연이 부족해지고 복잡한 과제를 처리하는 능력이 떨어진다는 것을 보여줍니다.

연구진은 먼저 어린 쥐들의 행동을 관찰했습니다. 고령의 산모에게서 태어난 쥐들은 명확한 어려움의 징후를 보였습니다. 회전하는 막대 위에 놓였을 때, 이들은 젊은 산모에게서 태어난 동료들보다 훨씬 빨리 떨어졌는데, 이는 운동 조절 능력이 저하되었음을 나타냅니다. 쥐가 물속의 숨겨진 플랫폼을 찾아야 하는 기억 및 학습 측정 테스트에서, 고령 산모의 자손들은 플랫폼의 위치를 배우는 데 더 오래 걸렸고, 플랫폼이 제거된 후에는 더 빨리 잊어버렸습니다. 결정적으로, 이들의 기본적인 근력은 정상적이었습니다. 그들은 다른 쥐들만큼이나 와이어를 꽉 잡을 수 있었습니다. 문제는 근육에 있는 것이 아니라, 뇌가 움직임을 조절하고 정보를 저장하는 방식에 있었습니다.

근본 원인을 이해하기 위해 연구팀은 뇌의 두 반구를 연결하며 수초에 크게 의존하는 굵은 신경 섬유 다발인 뇌량(corpus callosum) 내부를 살펴보았습니다. 이 조직 내의 유전적 지침을 읽기 위해 첨단 시퀀싱 기술을 사용한 결과, 수초를 구축하는 데 책임이 있는 유전자들이 억제되어 있음을 발견했습니다. 구체적으로, 수초를 만드는 세포들의 마스터 조절자 역할을 하는 핵심 단백질인 NKX6.2에 대한 지침이 현저히 감소해 있었습니다. 이 조절자가 충분하지 않으면, 분화 전 세포들은 신경 섬유를 감싸는 데 필요한 완전히 기능적인 세포로 성숙하지 못합니다.

과학자들은 실험을 실험실의 페트리 접시로 옮겨, 연구실에서 이 분화 전 세포들을 배양하며 실시간으로 발달 과정을 관찰했습니다. 그들은 고령 산모의 자손으로부터 나온 세포들에서 나타나는 기이한 2단계 오류를 관찰했습니다. 첫 번째 단계에서, 세포들이 증식하고 숫자를 늘려야 할 때, ERK라고 알려진 특정 신호 전달 경로가 너무 조용했습니다. 이 경로는 세포 성장을 위한 가속 페달과 같습니다. 이것이 너무 약하면 세포가 충분히 증식하지 못합니다. 그러나 두 번째 단계에서, 세포들이 성장을 멈추고 수초를 만들기 시작해야 할 때, 동일한 ERK 경로가 "온(on)" 상태에 고정되어 너무 높게 회전하고 있었습니다. 이러한 과활성화는 세포가 제대로 성숙하는 것을 방해했습니다.

동시에 연구진은 첫 번째 문제와는 독립적인 또 다른 문제를 발견했습니다. 유전자를 침묵시키는 화학적 태그처럼 작용하는 DNMT3A라는 분자가 성숙 단계에서 과도하게 존재했습니다. 이 분자는 효과적으로 수초를 만드는 데 필요한 유전자들에 자물쇠를 채워, 세포들이 이를 켤 수 없게 만들었습니다. 연구팀은 처음에 과도하게 활성화된 ERK 경로가 DNMT3A 분자의 상승을 유발하여 단일한 오류 사슬을 만든다고 의심했습니다. 그러나 연구진이 첫 번째 문제를 해결하기 위해 ERK 경로를 차단했을 때, DNMT3A의 수치는 변하지 않았습니다. 이는 두 문제가 서로 다른 평행 궤도를 달리고 있으며, 둘 다 동일한 목표, 즉 NKX6.2 조절자를 억제하는 방향으로 수렴한다는 것을 입증했습니다.

이 오류들을 고칠 수 있는지 테스트하기 위해 연구진은 표적 치료를 적용했습니다. 실험실에서 연구진은 성숙 단계 동안 과도하게 활성화된 ERK 경로를 진정시키는 약물을 사용했고, DNMT3A 수치를 줄이기 위해 유전적 도구를 사용했습니다. 두 개별적인 개입 모두 세포가 성숙하고 수초를 구축하는 능력을 성공적으로 회복시켰습니다. 또한 이들은 NKX6.2 조절자와 수초 형성 단백질의 수치도 회복시켰습니다.

연구팀은 이 수정 사항들이 전체 유기체에서도 작동하는지 확인하기 위해 살아있는 쥐들에게 다시 돌아갔습니다. 그들은 고령 산모의 자손들에게 ERK 경로를 진정시키는 약물을 투여했고, 별도의 그룹에서는 DNMT3A 수치를 줄이는 유전적 지침을 전달하기 위해 바이러스를 사용했습니다. 두 치료법 모두 놀라운 결과를 냈습니다. 치료받은 쥐들은 운동 조절 능력이 눈에 띄게 향상되어 회전하는 막대 위에 훨씬 더 오래 머물렀습니다. 물 미로에서의 수행 능력도 개선되었습니다. 그들은 플랫폼의 위치를 더 빨리 배웠고 더 잘 기억했습니다. 뇌 내부에서도 NKX6.2 조절자와 수초 단백질 수치가 정상으로 돌아왔으며, 세포들이 성공적으로 신경 섬유를 감싸고 있었습니다.

이 연구는 고령의 산모가 뇌 발달을 어떻게 방해하는지에 대한 명확한 그림을 제공합니다. 이는 위험이 단 하나의 고장 난 부품 때문이 아니라, ERK 신호 전달 경로와 DNMT3A 분자라는 두 개의 별개 생물학적 시스템이 수초가 구축되는 결정적인 시기에 모두 오작동하는 이중 실패 때문임을 보여줍니다. 이 시스템들은 독립적으로 작용하지만, 결국 모두 직업에 필요한 마스터 조절자를 침묵시키는 데로 귀결됩니다. 이러한 발견은 여러 잠재적인 개입 지점이 있음을 시사합니다. 신호 전달 경로를 표적으로 하거나 화학적 태깅 분자를 표적으로 함으로써, 뇌가 자신의 전선을 절연할 수 있는 능력을 회복시키는 것이 가능할 수 있으며, 이는 고령의 산모와 관련된 신경 발달 과제를 이해하고 잠재적으로 치료할 수 있는 새로운 길을 제시합니다.