Parallel regulation of oligodendrocyte differentiation by ERK signaling pathway and DNMT3A via NKX6.2 in offspring of advanced maternal age

Il cervello è una vasta rete di fili e, affinché questi fili possano trasmettere segnali in modo rapido e accurato, devono essere avvolti in un rivestimento protettivo e grasso chiamato mielina. Pensate a questo rivestimento come all'isolamento di un filo elettrico; senza di esso, il segnale rallenta o si perde completamente. Questo isolamento è prodotto da cellule specializzate chiamate oligodendrociti, che crescono a partire da cellule precursori durante lo sviluppo iniziale. Quando questo processo va storto, il risultato può essere significativo in termini di problemi con il movimento, l'apprendimento e la memoria. Gli scienziati sanno da tempo che la prole nata da madri più anziane affronta un rischio maggiore di problemi neuroevolutivi, e lavori recenti suggeriscono che la qualità di questo isolamento di mielina possa essere un fattore chiave. Tuttavia, gli specifici interruttori molecolari che controllano come queste cellule maturano nei cervelli della prole di madri più anziane sono rimasti un mistero.

Un team di ricercatori dell'Ospedale dei Bambini dell'Università Medica di Chongqing ha ora rimosso gli strati di questo mistero, concentrandosi sui cervelli di ratti nati da madri più anziane. Hanno scoperto che il problema non è un singolo interruttore rotto, ma piuttosto un fallimento complesso in due parti, che coinvolge due distinti percorsi biologici che di solito lavorano insieme per garantire che l'isolamento della mielina sia costruito correttamente. Lo studio rivela che in questa prole, le cellule responsabili della produzione di mielina si confondono su quando crescere e quando maturare, portando a un cervello sotto-isolato e meno capace di gestire compiti complessi.

I ricercatori hanno iniziato osservando il comportamento dei giovani ratti. Quelli nati da madri più anziane mostravano chiari segni di difficoltà. Quando posti su una barra rotante, cadevano molto prima dei loro simili nati da madri più giovani, indicando una scarsa coordinazione. In un test progettato per misurare la memoria e l'apprendimento, in cui i ratti dovevano trovare una piattaforma nascosta in una piscina d'acqua, la prole di madri più anziane impiegava più tempo per apprendere la posizione e la dimenticava più velocemente una volta rimossa la piattaforma. Fondamentalmente, la loro forza muscolare di base era normale; potevano stringere un filo con la stessa efficacia degli altri. Il problema non era nei loro muscoli, ma nel modo in cui i loro cervelli coordinavano il movimento e memorizzavano le informazioni.

Per comprendere la causa radice, il team ha guardato all'interno del corpo calloso, un folto fascio di fibre nervose che collega le due metà del cervello ed è fortemente dipendente dalla mielina. Utilizzando il sequenziamento avanzato per leggere le istruzioni genetiche all'interno di questi tessuti, hanno scoperto che i geni responsabili della costruzione della mielina erano stati ridotti. Nello specifico, le istruzioni per una proteina chiave chiamata NKX6.2, che agisce come un regolatore principale per le cellule che producono mielina, erano significativamente ridotte. Senza abbastanza di questo regolatore, le cellule precursori non riuscivano a maturare nelle cellule pienamente funzionali necessarie per avvolgere le fibre nervose.

Gli scienziati hanno poi spostato l'esperimento in una piastra di Petri, facendo crescere queste cellule precursori in laboratorio per osservare il loro sviluppo in tempo reale. Hanno osservato un errore strano in due fasi nelle cellule della prole di madri più anziane. Durante la prima fase, quando le cellule avrebbero dovuto moltiplicarsi e aumentare il loro numero, un percorso di segnalazione specifico noto come ERK era troppo silenzioso. Questo percorso è come un pedale dell'acceleratore per la crescita cellulare; quando è troppo debole, le cellule non si moltiplicano abbastanza. Tuttavia, nella seconda fase, quando le cellule avrebbero dovuto smettere di crescere e iniziare a costruire la mielina, quello stesso percorso ERK era bloccato in posizione "on", accelerando troppo. Questa iperattività impediva alle cellule di maturare correttamente.

Simultaneamente, i ricercatori hanno scoperto un altro problema, indipendente dal primo. Una molecola chiamata DNMT3A, che agisce come un'etichetta chimica in grado di silenziare i geni, era presente in quantità eccessive durante la fase di maturazione. Questa molecola stava di fatto mettendo un lucchetto ai geni necessari per costruire la mielina, impedendo alle cellule di attivarli. Il team aveva inizialmente sospettato che il percorso ERK iperattivo stesse causando l'aumento della molecola DNMT3A, creando una singola catena di errori. Tuttavia, quando hanno bloccato il percorso ERK per risolvere il primo problema, i livelli di DNMT3A non sono cambiati. Ciò ha dimostrato che i due problemi procedevano su binari paralleli, entrambi convergendo sullo stesso obiettivo: sopprimere il regolatore NKX6.2.

Per testare se potessero correggere questi errori, i ricercatori hanno applicato trattamenti mirati. In laboratorio, hanno usato un farmaco per calmare il percorso ERK iperattivo durante la fase di maturazione e hanno usato uno strumento genetico per ridurre i livelli della molecola DNMT3A. Entrambi gli interventi, lavorando separatamente, hanno ripristinato con successo la capacità delle cellule di maturare e costruire la mielina. Hanno anche ripristinato i livelli del regolatore NKX6.2 e delle proteine che costruiscono la mielina.

Il team è poi tornato ai ratti viventi per vedere se queste correzioni potessero funzionare in un intero organismo. Hanno trattato la prole di madri più anziane con il farmaco che calmava il percorso ERK e, in un gruppo separato, hanno usato un virus per consegnare un'istruzione genetica che riduceva i livelli di DNMT3A. Entrambi i trattamenti hanno prodotto risultati straordinari. I ratti trattati mostravano miglioramenti significativi nella coordinazione motoria, rimanendo sulla barra rotante molto più a lungo. Anche la loro prestazione nel labirinto acquatico è migliorata; hanno imparato la posizione della piattaforma più velocemente e l'hanno ricordata meglio. All'interno dei loro cervelli, i livelli del regolatore NKX6.2 e delle proteine della mielina erano tornati alla normalità e le cellule stavano avvolgendo con successo le fibre nervose.

Questo studio fornisce un quadro chiaro di come l'età materna avanzata possa interrompere lo sviluppo cerebrale. Dimostra che il rischio non è dovuto a un singolo componente rotto, ma a un doppio fallimento in cui due sistemi biologici separati, il percorso di segnalazione ERK e la molecola DNMT3A, malfunzionano entrambi durante la finestra critica in cui la mielina viene costruita. Questi sistemi agiscono indipendentemente ma finiscono entrambi per silenziare il regolatore principale necessario per il lavoro. Le scoperte suggeriscono che esistono molteplici punti di intervento. Mirando al percorso di segnalazione o alla molecola di etichettatura chimica, potrebbe essere possibile ripristinare la capacità del cervello di isolare i suoi fili, offrendo una nuova via per comprendere e potenzialmente trattare le sfide neuroevolutive associate all'età materna avanzata.