Parallel regulation of oligodendrocyte differentiation by ERK signaling pathway and DNMT3A via NKX6.2 in offspring of advanced maternal age

Le cerveau est un vaste réseau de fils, et pour que ces fils transmettent des signaux rapidement et avec précision, ils doivent être enveloppés dans un revêtement graisseux protecteur appelé myéline. Considérez ce revêtement comme l'isolant sur un fil électrique ; sans lui, le signal ralentit ou se perd entièrement. Cet isolant est produit par des cellules spécialisées appelées oligodendrocytes, qui se développent à partir de cellules précurseurs au cours du développement précoce. Lorsque ce processus échoue, les conséquences peuvent être importantes pour le mouvement, l'apprentissage et la mémoire. Les scientifiques savent depuis longtemps que les descendants nés de mères plus âgées courent un risque plus élevé de troubles du neurodéveloppement, et des travaux récents suggèrent que la qualité de l'isolation de la myéline pourrait être un facteur clé. Cependant, les commutateurs moléculaires spécifiques qui contrôlent la maturation de ces cellules dans le cerveau des descendants de mères plus âgées sont restés un mystère.

Une équipe de chercheurs de l'Hôpital pour enfants de l'Université médicale de Chongqing a maintenant levé le voile sur ce mystère, en se concentrant sur le cerveau de rats nés de mères plus âgées. Ils ont découvert que le problème n'est pas un seul commutateur défectueux, mais plutôt une défaillance complexe en deux parties impliquant deux voies biologiques distinctes qui travaillent habituellement ensemble pour garantir que l'isolation de la myéline soit correctement construite. L'étude révèle que, chez ces descendants, les cellules responsables de la fabrication de la myéline sont confuses quant au moment où elles doivent croître et au moment où elles doivent mûrir, ce qui conduit à un cerveau sous-isolé et moins capable de gérer des tâches complexes.

Les chercheurs ont commencé par observer le comportement des jeunes rats. Ceux nés de mères plus âgées présentaient des signes clairs de difficulté. Lorsqu'ils étaient placés sur une tige rotative, ils tombaient beaucoup plus tôt que leurs pairs nés de mères plus jeunes, ce qui indiquait une mauvaise coordination. Dans un test conçu pour mesurer la mémoire et l'apprentissage, où les rats devaient trouver une plateforme cachée dans un bassin d'eau, les descendants de mères plus âgées mettaient plus de temps à apprendre l'emplacement et l'oubliaient plus vite une fois la plateforme retirée. Crucialement, leur force musculaire de base était normale ; ils pouvaient agripper un fil aussi bien que les autres. Le problème ne résidait pas dans leurs muscles, mais dans la manière dont leur cerveau coordonnait le mouvement et stockait l'information.

Pour comprendre la cause profonde, l'équipe a examiné l'intérieur du corps calleux, un épais faisceau de fibres nerveuses qui relie les deux hémisphères du cerveau et qui dépend fortement de la myéline. En utilisant le séquençage avancé pour lire les instructions génétiques au sein de ces tissus, ils ont découvert que les gènes responsables de la construction de la myéline étaient réduits. Plus précisément, les instructions pour une protéine clé appelée NKX6.2, qui agit comme un régulateur maître pour les cellules fabriquant la myéline, étaient significativement diminuées. Sans assez de ce régulateur, les cellules précurseurs ne parvenaient pas à mûrir en cellules pleinement fonctionnelles capables d'envelopper les fibres nerveuses.

Les scientifiques ont ensuite déplacé l'expérience dans une boîte de Petri, faisant pousser ces cellules précurseurs en laboratoire pour observer leur développement en temps réel. Ils ont observé une erreur étrange en deux étapes dans les cellules provenant des descendants de mères plus âgées. Pendant la première étape, au moment où les cellules étaient censées se multiplier et augmenter leur nombre, une voie de signalisation spécifique connue sous le nom d'ERK était trop silencieuse. Cette voie est comme une pédale d'accélérateur pour la croissance cellulaire ; lorsqu'elle est trop faible, les cellules ne se multiplient pas suffisamment. Cependant, lors de la seconde étape, au moment où les cellules étaient censées arrêter de croître et commencer à construire la myéline, cette même voie ERK était bloquée en position « activée », tournant trop haut. Cette hyperactivité empêchait les cellules de mûrir correctement.

Simultanément, les chercheurs ont découvert un autre problème, indépendant du premier. Une molécule appelée DNMT3A, qui agit comme une étiquette chimique pouvant réduire les gènes au silence, était présente en quantités excessives durant l'étape de maturation. Cette molécule mettait effectivement un verrou sur les gènes nécessaires à la construction de la myéline, empêchant les cellules de les activer. L'équipe avait initialement suspecté que la voie ERK suractive causait l'augmentation de la molécule DNMT3A, créant ainsi une chaîne unique d'erreurs. Cependant, lorsque l'équipe a bloqué la voie ERK pour corriger le premier problème, les niveaux de DNMT3A n'ont pas changé. Cela a prouvé que les deux problèmes fonctionnaient sur des voies parallèles, convergeant toutes deux vers le même objectif : supprimer le régulateur NKX6.2.

Pour tester s'ils pouvaient corriger ces erreurs, les chercheurs ont appliqué des traitements ciblés. En laboratoire, ils ont utilisé un médicament pour calmer la voie ERK suractive pendant la phase de maturation, et ils ont utilisé un outil génétique pour réduire les niveaux de la molécule DNMT3A. Ces deux interventions, travaillant séparément, ont réussi à restaurer la capacité des cellules à mûrir et à construire la myéline. Elles ont également restauré les niveaux du régulateur NKX6.2 et des protéines de construction de la myéline.

L'équipe est ensuite retournée vers les rats vivants pour voir si ces corrections pouvaient fonctionner dans un organisme entier. Ils ont traité les descendants de mères plus âgées avec le médicament qui calme la voie ERK, et dans un groupe séparé, ils ont utilisé un virus pour délivrer une instruction génétique réduisant les niveaux de DNMT3A. Les deux traitements ont produit des résultats remarquables. Les rats traités ont montré des améliorations significatives de leur coordination motrice, restant sur la tige rotative beaucoup plus longtemps. Leur performance dans le labyrinthe aquatique s'est également améliorée ; ils ont appris l'emplacement de la plateforme plus rapidement et s'en sont mieux souvenus. À l'intérieur de leur cerveau, les niveaux du régulateur NKX6.2 et des protéines de myéline étaient revenus à la normale, et les cellules enveloppaient avec succès les fibres nerveuses.

Cette étude fournit une image claire de la manière dont l'âge maternel avancé peut perturber le développement cérébral. Elle montre que le risque n'est pas dû à un seul composant défectueux, mais plutôt à une double défaillance où deux systèmes biologiques distincts, la voie de signalisation ERK et la molécule DNMT3A, dysfonctionnent tous deux pendant la fenêtre critique où la myéline est en cours de construction. Ces systèmes agissent indépendamment mais finissent tous deux par réduire au silence le régulateur maître nécessaire à la tâche. Les conclusions suggèrent qu'il existe plusieurs points d'intervention potentiels. En ciblant soit la voie de signalisation, soit la molécule d'étiquetage chimique, il pourrait être possible de restaurer la capacité du cerveau à isoler ses fils, offrant une nouvelle voie pour comprendre et potentiellement traiter les défis du neurodéveloppement associés à l'âge maternel avancé.