Parallel regulation of oligodendrocyte differentiation by ERK signaling pathway and DNMT3A via NKX6.2 in offspring of advanced maternal age

Het brein is een uitgestrekt netwerk van draden, en om deze draden signalen snel en nauwkeurig te laten doorgeven, moeten ze worden omwikkeld met een beschermende, vette laag genaamd myeline. Denk aan deze laag als de isolatie op een elektrische draad; zonder deze isolatie vertraagt het signaal of gaat het zelfs helemaal verloren. Deze isolatie wordt geproduerd door gespecialiseerde cellen die oligodendrocyten worden genoemd, die tijdens de vroege ontwikkeling voortkomen uit precursorcellen. Wanneer dit proces misgaat, kan dit leiden tot aanzienlijke problemen met beweging, leren en geheugen. Wetenschappers weten al lang dat nakomelingen van oudere moeders een hoger risico lopen op neurodevelopmentale problemen, en recent werk suggereert dat de kwaliteit van deze myeline-isolatie een cruciale factor kan zijn. De specifieke moleculaire schakelaars die bepalen hoe deze cellen rijpen in de hersenen van nakomelingen van oudere moeders, bleven echter een mysterie.

Een team onderzoekers van het Children's Hospital of Chongqing Medical University heeft nu de lagen van dit mysterie blootgelegd, waarbij zij zich richtten op de hersenen van ratten die geboren zijn uit oudere moeders. Ze ontdekten dat het probleem niet één enkele kapotte schakelaar is, maar een complexe, tweeledige fout bestaande uit twee verschillende biologische paden die normaal gesproken samenwerken om ervoor te zorgen dat de myeline-isolatie correct wordt opgebouwd. De studie onthult dat in deze nakomelingen de cellen die verantwoordelijk zijn voor het maken van myeline in de war raken over wanneer ze moeten groeien en wanneer ze moeten rijpen, wat leidt tot een brein dat ondergeïsoleerd is en minder goed in staat is om complexe taken uit te voeren.

De onderzoekers begonnen met het observeren van het gedrag van de jonge ratten. Degenen die geboren waren uit oudere moeders vertoonden duidelijke tekenen van moeite. Wanneer ze op een draaiende staaf werden geplaatst, vielen ze veel eerder eraf dan hun leeftijdsgenoten die uit jongere moeders waren geboren, wat wijst op een slechte coördinatie. In een test die bedoeld was om geheugen en leren te meten, waarbij de ratten een verborgen platform in een waterbekken moesten vinden, deden de nakomelingen van oudere moeders er langer over om de locatie te leren en vergaten ze het sneller zodra het platform werd verwijderd. Cruciaal was dat hun basale spierkracht normaal was; ze konden net zo goed een draad vasthouden als de anderen. Het probleem zat niet in hun spieren, maar in de manier waarop hun hersenen bewegingen coördineerden en informatie opsloegen.

Om de wortel van het probleem te begrijpen, keken het team naar het corpus callosum, een dik bundel zenuwvezels die de twee helften van de hersenen met elkaar verbindt en sterk afhankelijk is van myeline. Met behulp van geavanceerde sequencing om de genetische instructies binnen deze weefsels te lezen, ontdekten ze dat de genen die verantwoordelijk zijn voor het bouwen van myeline lager stonden afgesteld. Specifiek waren de instructies voor een sleutelproteïne genaamd NKX6.2, dat fungeert als een hoofdregulator voor de cellen die myeline maken, aanzienlijk verminderd. Zonder voldoende van deze regulator slaagden de precursorcellen er niet in om te rijpen tot de volledig functionele cellen die nodig zijn om de zenuwvezels te omwikkelen.

De wetenschappers verplaatsten het experiment vervolgens naar een petrischaal, waarbij ze deze precursorcellen in het laboratorium kweekten om hun ontwikkeling in realtime te volgen. Ze observeerden een vreemde, tweefasige fout in de cellen van de nakomelingen van oudere moeders. Tijdens de eerste fase, wanneer de cellen zich zouden moeten vermenigvuldigen en hun aantal zouden vergroten, was een specifiek signaleringspad dat bekend staat als ERK te stil. Dit pad is als een gaspedaal voor celgroei; wanneer het te zwak is, vermenigvuldigen de cellen zich niet genoeg. Echter, in de tweede fase, wanneer de cellen zouden moeten stoppen met groeien en moeten beginnen met het bouwen van myeline, stond datzelfde ERK-pad in de "aan"-positie vast te staan en draaide het te hoog. Deze hyperactiviteit voorkwam dat de cellen goed konden rijpen.

Tegelijkertijd ontdekten de onderzoekers nog een ander probleem dat onafhankelijk was van het eerste. Een molecuul genaamd DNMT3A, dat werkt als een chemische tag die genen kan stilleggen, was in overmatige hoeveelheden aanwezig tijdens de rijpingsfase. Dit molecuul plaatste effectief een slot op de genen die nodig zijn om myeline te bouwen, waardoor de cellen deze niet konden activeren. Het team had aanvankelijk vermoed dat het overactieve ERK-pad de oorzaak was van de stijging van het DNMT3A-molecuul, wat een enkele keten van fouten zou creëren. Echter, toen ze het ERK-pad blokkeerden om het eerste probleem op te lossen, veranderden de niveaus van DNMT3A niet. Dit bewees dat de twee kwesties op parallelle trajecten liepen, waarbij ze beide convergeerden op hetzelfde doel: het onderdrukken van de NKX6.2-regulator.

Om te testen of ze deze fouten konden herstellen, pasten de onderzoekers gerichte behandelingen toe. In het laboratorium gebruikten ze een medicijn om het overactieve ERK-pad tijdens de rijpingsfase te kalmeren, en ze gebruikten een genetisch instrument om de niveaus van het DNMT3A-molecuul te verlagen. Beide interventies, die afzonderlijk werkten, slaagden erin om het vermogen van de cellen om te rijpen en myeline te bouwen te herstellen. Ze herstelden ook de niveaus van de NKX6.2-regulator en de myeline-opbouwende eiwitten.

Het team keerde vervolgens terug naar de levende ratten om te zien of deze oplossingen ook in een levend organisme zouden werken. Ze behandelden de nakomelingen van oudere moeders met het medicijn dat het ERK-pad kalmeerde, en in een aparte groep gebruikten ze een virus om een genetische instructie af te leveren die de DNMT3A-niveaus verminderde. Beide behandelingen leverden opmerkelijke resultaten op. De behandelde ratten vertoonden aanzienlijke verbeteringen in hun motorische coördinatie en bleven veel langer op de draaiende staaf staan. Hun prestaties in de watermaze verbeterden ook; ze leerden de locatie van het platform sneller kennen en herinnerden zich het beter. In hun hersenen waren de niveaus van de NKX6.2-regulator en de myeline-eiwitten teruggekeerd naar normaal, en de cellen omwikkelden de zenuwvezels succesvol.

Deze studie biedt een duidelijk beeld van hoe een gevorderde moederleeftijd de hersenontwikkeling kan verstoren. Het laat zien dat het risico niet te wijten is aan één enkele defect component, maar aan een dubbele fout waarbij twee afzonderlijke biologische systemen, het ERK-signaleringspad en het DNMT3A-molecuul, beide functioneel falen tijdens de kritieke periode waarin myeline wordt opgebouwd. Deze systemen werken onafhankelijk van elkaar, maar leiden beide tot het stilleggen van de hoofdregulator die nodig is voor de taak. De bevindingen suggereren dat er meerdere potentiële interventiepunten zijn. Door zowel het signaleringspad als het chemische tagging-molecuul te targeten, zou het mogelijk zijn om het vermogen van de hersenen te herstellen om hun draden te isoleren, wat een nieuwe weg biedt voor het begrijpen en potentieel behandelen van neurodevelopmentale uitdagingen die geassocieerd worden met een gevorderde moederleeftijd.