UB-312, an investigational active immunotherapy targeting α-synuclein, enhances survival of a peripherally-seeded mouse model of synucleinopathy

पार्किंसंस रोग और संबंधित स्थितियां सिन्यूक्लिनोपैथी (synucleinopathies) के रूप में ज्ञात विकारों के एक परिवार से संबंधित हैं। इन बीमारियों में, अल्फा-सिन्यूक्लिन (alpha-synuclein) नामक एक विशिष्ट प्रोटीन, जो सामान्यतः तंत्रिका कोशिकाओं को संवाद करने में मदद करता है, गलत तरीके से मुड़ने (misfold) लगता है। अपने स्वस्थ आकार में रहने के बजाय, यह चिपचिपे, जहरीले गुच्छों में एकत्रित हो जाता है जो मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी के भीतर जमा हो जाते हैं। ये गुच्छे तंत्रिका कोशिकाओं के कार्य में बाधा डालते हैं, जिससे पार्किंसंस की पहचान माने जाने वाले कंपन, अकड़न और गति संबंधी समस्याएं उत्पन्न होती हैं। इन स्थितियों के साथ जी रहे लाखों लोगों के लिए, वर्तमान में ऐसा कोई उपचार नहीं है जो इस अंतर्निहित क्षति को रोक सके या धीमा कर सके; मौजूदा दवाएं केवल लक्षणों का प्रबंधन करती हैं। वैज्ञानिक सक्रिय रूप से मस्तिष्क से इन जहरीले प्रोटीन गुच्छों को साफ करने के तरीकों की खोज कर रहे हैं, ताकि बीमारी के मार्ग को ही बदला जा सके। एक आशाजनक रणनीति में शरीर की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली को गलत तरीके से मुड़े हुए प्रोटीन को पहचानने और हटाने के लिए प्रशिक्षित करना शामिल है, जिसे 'एक्टिव इम्युनोथेरेपी' (active immunotherapy) के रूप में जाना जाता है।

इस संदर्भ में, शोधकर्ताओं ने UB-312 नामक एक नए प्रयोगात्मक उपचार की जांच की। यह चिकित्सा पद्धति प्रतिरक्षा प्रणाली को इस तरह प्रशिक्षित करने के लिए डिज़ाइन की गई है कि वह अन्य प्रतिरक्षा-आधारित उपचारों में देखे जाने वाले खतरनाक दुष्प्रभावों के बिना, गलत तरीके से मुड़े हुए अल्फा-सिन्यूक्लिन को लक्षित कर सके। हालांकि, बीमारी के धीमी गति से विकसित होने वाले रूप वाले चूहों में शुरुआती परीक्षणों ने कुछ आशाजनक परिणाम दिखाए थे, लेकिन वैज्ञानिकों को यह जानने की आवश्यकता थी कि क्या यह अधिक आक्रामक परिदृश्य में भी काम करेगा। यह पता लगाने के लिए, फ्लोरिडा विश्वविद्यालय और वैक्सिनिटी इंक (Vaxxity Inc.) के शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक ऐसे चूहे के मॉडल की ओर रुख किया जो बीमारी के तीव्र और गंभीर प्रसार की नकल करता है। इस मॉडल में, चूहों को जहरीले प्रोटीन के पूर्व-निर्मित गुच्छों को उनके पैर की मांसपेशी में इंजेक्ट किया जाता है। ये गुच्छे इंजेक्शन वाली जगह से तंत्रिकाओं के माध्यम से रीढ़ की हड्डी और मस्तिष्क तक यात्रा करते हैं, जिससे जानवरों में पक्षाघात (paralysis) होता है और कुछ महीनों के भीतर उनकी मृत्यु हो जाती है। इस सेटअप ने टीम को यह परीक्षण करने का अवसर दिया कि क्या UB-312 शरीर के बाहरी हिस्से से केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की ओर जाने वाली इस घातक यात्रा को बाधित कर सकता है।

शोधकर्ताओं ने चूहों को तीन समूहों में विभाजित किया। सभी को बीमारी को प्रेरित करने के लिए एक पैर में जहरीले प्रोटीन के गुच्छे दिए गए। एक समूह को कई महीनों के अंतराल पर एक विशिष्ट समय अंतराल के दौरान दूसरे पैर में UB-312 के इंजेक्शन की एक श्रृंखला दी गई। दूसरे समूह को एक हानिरहित इंजेक्शन घोल दिया गया, और तीसरे को एक एडजुवेंट (adjuvant) दिया गया, जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ाने के लिए उपयोग किया जाने वाला पदार्थ है लेकिन इसमें सक्रिय दवा नहीं थी। टीम ने जानवरों की बारीकी से निगरानी की, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के संकेतों के लिए उनके रक्त की जांच की और पक्षाघात के संकेतों के लिए उनका दैनिक अवलोकन किया। परिणामों ने दिखाया कि उपचार दो मोर्चों पर काम कर रहा था। पहला, UB-312 प्राप्त करने वाले चूहों में एक मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया विकसित हुई, जिससे ऐसे एंटीबॉडी उत्पन्न हुए जो विशेष रूप से जहरीले प्रोटीन गुच्छों को लक्षित करते थे। दूसरा, और अधिक महत्वपूर्ण बात यह है कि इन उपचारित चूहों ने अन्य समूहों की तुलना में अधिक समय तक जीवित रहने की अवधि पाई। औसतन, UB-312 समूह 124 दिनों तक जीवित रहा, जबकि केवल सेलाइन (saline) समाधान प्राप्त करने वाले चूहे 110 दिनों तक जीवित रहे। यह अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण (p=0.0468) था, जो जीवन रक्षा में मध्यम वृद्धि का सुझाव देता है, हालांकि लेखकों ने उल्लेख किया कि कुछ चूहों की जल्दी मृत्यु (euthanasia) के लिए आवश्यक चोटों जैसे भ्रमित करने वाले कारक, इन परिणामों की व्याख्या को प्रभावित कर सकते हैं।

हालांकि, कहानी पूरी तरह से सीधी नहीं थी। जब शोधकर्ताओं ने मृत्यु के बाद चूहों के मस्तिष्क की जांच की, तो उन्हें एक अप्रत्याशित बात पता चली। लंबे समय तक जीवित रहने के बावजूद, उपचारित चूहों के मस्तिष्क में जहरीले प्रोटीन के गुच्छों की मात्रा अनुपचारित चूहों की तुलना में काफी कम नहीं थी। उपचार मस्तिष्क से मौजूदा क्षति को साफ करने में सफल नहीं हुआ। यह निष्कर्ष बताता है कि लाभ सीधे मस्तिष्क को साफ करने से नहीं आया होगा, बल्कि शायद शरीर के माध्यम से मस्तिष्क तक पहुँचने से पहले जहरीले प्रोटीन को बेअसर करने से आया होगा। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि चूंकि उपचारित चूहे अधिक समय तक जीवित रहे, इसलिए उनके पास क्षति जमा होने के लिए अधिक समय था, जो मस्तिष्क में प्रोटीन के स्तर को कम जीवित रहने वाले चूहों के समान बना सकता है, भले ही उपचार ने संचय की दर को धीमा कर दिया हो।

अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि UB-312 इस आक्रामक मॉडल में जहरीले प्रोटीन के विरुद्ध प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न करने का एक सुरक्षित और प्रभावी तरीका है, और यह प्रतिक्रिया जीवन को बढ़ाने के लिए पर्याप्त है। हालांकि उपचार ने मृत्यु के समय मस्तिष्क में रोग के बोझ को दृश्य रूप से कम नहीं किया, फिर भी जीवन रक्षा का विस्तार एक सार्थक परिणाम है। यह इंगित करता है कि चिकित्सा प्रक्रिया के साथ इस तरह से जुड़ रही है जो मायने रखता है, भले ही इसके काम करने की पूरी तस्वीर अभी भी स्पष्ट न हो। इस चुनौतीपूर्ण पशु मॉडल में ये सकारात्मक परिणाम UB-312 को मनुष्यों में सिन्यूक्लिनोपैथी के लिए एक संभावित उपचार के रूप में आगे की जांच करने का एक मजबूत कारण प्रदान करते हैं, जो उस बीमारी के लिए आशा की एक किरण है जिसका वर्तमान में कोई इलाज नहीं है।