UB-312, an investigational active immunotherapy targeting α-synuclein, enhances survival of a peripherally-seeded mouse model of synucleinopathy

Ziekte van Parkinson en verwante aandoeningen behoren tot een familie van stoornissen die bekend staan als synucleïnopathieën. Bij deze ziekten begint een specifiek eiwit genaamd alfa-synucleïne, dat normaal gesproken zenuwcellen helpt communiceren, verkeerd te vouwen. In plaats van in zijn gezonde vorm te blijven, klontert het samen tot plakkerige, giftige bundels die zich ophopen in de hersenen en het ruggenmerg. Deze klonten verstoren de functie van zenuwcellen, wat leidt tot de tremoren, stijfheid en bewegingsproblemen die de ziekte van Parkinson definiëren. Voor miljoenen mensen die met deze aandoeningen leven, is er momenteel geen behandeling die deze onderliggende schade kan stoppen of vertragen; bestaande medicijnen beheersen alleen de symptomen. Wetenschappers zoeken actief naar manieren om deze giftige eiwitklonten uit de hersenen te verwijderen, in de hoop het verloop van de ziekte zelf te veranderen. Een veelbelovende strategie houdt in dat het eigen immuunsysteem van het lichaam wordt getraind om het verkeerd gevouwen eiwit te herkennen en te verwijderen, een concept dat actieve immunotherapie wordt genoemd.

In deze context onderzochten onderzoekers een nieuwe experimentele behandeling genaamd UB-312. Deze therapie is ontworpen om het immuunsysteem te leren om het verkeerd gevouwen alfa-synucleïne aan te vallen zonder de gevaarlijke bijwerkingen te veroorzaken die soms worden gezien bij andere immuungebaseerde behandelingen. Hoewel vroege tests in muizen met een langzamer ontwikkelende vorm van de ziekte enige belofte toonden, moesten wetenschappers weten of het ook zou werken in een agressiever scenario. Om dit te achterhalen, maakte een team van onderzoekers van de University of Florida en Vaxxinity Inc. gebruik van een muismodel dat een snelle en ernstige progressie van de ziekte nabootst. In dit model worden de muizen geïnjecteerd met vooraf gevormde klonten van het giftige eiwit in een beenspier. Deze klonten reizen vanaf de injectieplaats omhoog via de zenuwen naar het ruggenmerg en de hersenen, waardoor de dieren verlamming ontwikkelen en binnen enkele maanden sterven. Deze opzet stelde het team in staat om te testen of UB-312 deze dodelijke reis van het lichaam naar het centrale zenuwstelsel kon onderbreken.

De onderzoekers verdeelden de muizen in drie groepen. Alle groepen ontvingen de giftige eiwitklonten in één been om de ziekte te triggeren. Eén groep kreeg een reeks injecties van UB-312 in het tegenovergestelde been op specifieke intervallen gedurende meerdere maanden. Een tweede groep kreeg een onschadelijke injectieoplossing, en een derde groep ontving een adjuvans, een stof die wordt gebruikt om immuunreacties te versterken maar zonder het actieve medicijn. Het team hield de dieren nauwlettend in de gaten door het bloed te controleren op tekenen van een immuunrespons en de dieren dagelijks te observeren op tekenen van verlamming. De resultaten lieten zien dat de behandeling op twee fronten werkte. Ten eerste ontwikkelden de muizen die UB-312 ontvingen een sterke immuunrespons, waarbij ze antilichamen produceerden die specifiek gericht waren op de giftige eiwitklonten. Ten tweede, en belangrijker nog, leefden deze behandelde muizen langer dan de muizen in de andere groepen. Gemiddeld overleefde de UB-312-groep 124 dagen, vergeleken met 110 dagen voor de muizen die alleen de zoutoplossing ontvingen. Dit verschil was statistisch significant (p=0,0468), wat wijst op een matige versterking van de overleving, hoewel de auteurs opmerkten dat verstorende factoren, zoals blessures die vroegtijdige euthanasie van sommige muizen vereisten, de interpretatie van deze resultaten kunnen beïnvloeden.

Het verhaal was echter niet geheel eenduidig. Wanneer de onderzoekers de hersenen van de muizen onderzochten nadat zij gestorven waren, ontdekten zij iets onverwachts. Ondanks de langere overlevingstijden was de hoeveelheid giftige eiwitklonten in de hersenen niet significant lager in de behandelde muizen vergeleken met de onbehandelde muizen. De behandeling leek de bestaande schade in het centrale zenuwstelsel niet te hebben opgeruimd. Deze bevinding suggereert dat het voordeel mogelijk niet komt door de hersenen direct te reinigen, maar wellicht door het giftige eiwit te neutraliseren terwijl het door het lichaam reist voordat het de hersenen bereikt. De onderzoekers merkten op dat omdat de behandelde muizen langer leefden, zij meer tijd hadden om schade te accumuleren, wat de niveaus van het eiwit in de hersenen vergelijkbaar kan maken met die van de korter levende muizen, zelfs als de behandeling de snelheid van accumulatie vertraagde.

De studie concludeert dat UB-312 een veilige en effectieve manier is om een immuunrespons tegen het giftige eiwit te genereren in dit agressieve model, en dat deze respons voldoende is om het leven te verlengen. Hoewel de behandeling de last van de ziekte in de hersenen op het moment van overlijden niet zichtbaar heeft verminderd, is de verlenging van de overleving een betekenisvol resultaat. Het geeft aan dat de therapie op een manier ingrijpt in het ziekteproces die ertoe doet, ook al blijft het volledige beeld van hoe het werkt nog onduidelijk. Deze positieve uitkomsten in een uitdagend diermodel bieden een sterke reden om de onderzoekingen naar UB-312 als een potentiële behandeling voor synucleïnopathieën bij mensen voort te zetten, wat een sprankje hoop biedt voor een ziekte waar momenteel geen genezing voor bestaat.