UB-312, an investigational active immunotherapy targeting α-synuclein, enhances survival of a peripherally-seeded mouse model of synucleinopathy

La malattia di Parkinson e le patologie correlate appartengono a una famiglia di disturbi noti come sinucleinopatie. In queste malattie, una specifica proteina chiamata alfa-sinucleina, che normalmente aiuta le cellule nervose a comunicare, inizia a ripiegarsi in modo errato. Invece di mantenere la sua forma sana, si aggrega in ammassi appiccicosi e tossici che si accumulano all'interno del cervello e del midollo spinale. Questi ammassi interrompono la funzione delle cellule nervose, portando ai tremori, alla rigidità e ai problemi di movimento che definiscono il Parkinson. Per milioni di persone che vivono con queste condizioni, non esiste attualmente alcun trattamento in grado di fermare o rallentare questo danno sottostante; i farmaci esistenti gestiscono solo i sintomi. Gli scienziati stanno attivamente cercando modi per eliminare questi ammassi proteici tossici dal cervello, sperando di alterare il corso della malattia stessa. Una strategia promettente prevede l'addestramento del sistema immunitario del corpo a riconoscere e rimuovere la proteina ripiegata in modo errato, un concetto noto come immunoterapia attiva.

In questo contesto, i ricercatori hanno indagato su un nuovo trattamento sperimentale chiamato UB-312. Questa terapia è progettata per insegnare al sistema immunitario a colpire l'alfa-sinucleina ripiegata in modo errato senza causare gli effetti collaterali pericolosi che talvolta si riscontrano con altri trattamenti basati sull'immunità. Sebbene i primi test su topi con una forma della malattia a sviluppo più lento avessero mostrato una certa incoraggiante prospettiva, gli scienziati dovevano sapere se avrebbe funzionato in uno scenario più aggressivo. Per scoprirlo, un team di ricercatori dell'Università della Florida e di Vaxxinity Inc. si è rivolto a un modello murino che imita una progressione rapida e severa della malattia. In questo modello, ai topi vengono iniettati ammassi preformati della proteina tossica in un muscolo della gamba. Questi ammassi viaggiano dal sito di iniezione risalendo i nervi verso il midollo spinale e il cervello, causando la paralisi degli animali e la morte entro pochi mesi. Questa configurazione ha permesso al team di testare se UB-312 potesse interrompere questo viaggio mortale dalla periferia del corpo verso il sistema nervoso centrale.

I ricercatori hanno diviso i topi in tre gruppi. Tutti hanno ricevuto gli ammassi di proteine tossiche in una gamba per innescare la malattia. Un gruppo ha ricevuto una serie di iniezioni di UB-312 nella gamba opposta a intervalli specifici nell'arco di diversi mesi. Un secondo gruppo ha ricevuto una soluzione di iniezione innocua, e un terzo ha ricevuto un adiuvante, una sostanza utilizzata per potenziare le risposte immunitarie ma priva del farmaco attivo. Il team ha monitorato attentamente gli animali, controllando il sangue per segni di una risposta immunitaria e osservandoli quotidianamente per segni di paralisi. I risultati hanno mostrato che il trattamento ha funzionato su due fronti. Primo, i topi che hanno ricevuto UB-312 hanno sviluppato una forte risposta immunitaria, producendo anticorpi che miravano specificamente agli ammassi di proteine tossiche. Secondo, e cosa ancora più importante, questi topi trattati sono vissuti più a lungo rispetto agli altri gruppi. In media, il gruppo UB-312 è sopravvissuto per 124 giorni, rispetto ai 110 giorni dei topi che hanno ricevuto solo la soluzione salina. Questa differenza era statisticamente significativa (p=0.0468), suggerendo un moderato potenziamento della sopravvivenza, sebbene gli autori abbiano notato che fattori confondenti, come lesioni che hanno richiesto l'eutanasia precoce di alcuni topi, potrebbero influenzare l'interpretazione di questi risultati.

Tuttavia, la storia non è stata del tutto lineare. Quando i ricercatori hanno esaminato i cervelli dei topi dopo il loro decesso, hanno trovato qualcosa di inaspettato. Nonostante i tempi di sopravvivenza più lunghi, la quantità di ammassi proteici tossici nel cervello non era significativamente inferiore nei topi trattati rispetto a quelli non trattati. Il trattamento non sembrava aver rimosso il danno esistente dal sistema nervoso centrale. Questo reperto suggerisce che il beneficio potrebbe non derivare dalla pulizia diretta del cervello, ma forse dalla neutralizzazione della proteina tossica mentre viaggia attraverso il corpo prima di raggiungere il cervello. I ricercatori hanno osservato che, poiché i topi trattati vivevano più a lungo, avevano avuto più tempo per accumulare danni, il che potrebbe rendere i livelli di proteina nel cervello simili a quelli dei topi a vita più breve, anche se il trattamento stava rallentando il tasso di accumulo.

Lo studio conclude che UB-312 è un modo sicuro ed efficace per generare una risposta immunitaria contro la proteina tossica in questo modello aggressivo, e che questa risposta è sufficiente per estendere la vita. Sebbene il trattamento non abbia visibilmente ridotto il carico della malattia nel cervello al momento del decesso, l'estensione della sopravvivenza è un risultato significativo. Indica che la terapia sta interagendo con il processo della malattia in un modo che conta, anche se l'immagine completa di come funzioni rimane da chiarire. Questi esiti positivi in un modello animale così impegnativo forniscono un forte motivo per continuare a investigare UB-312 come potenziale trattamento per le sinucleinopatie nell'uomo, offrendo un barlume di speranza per una malattia che attualmente non ha cura.