UB-312, an investigational active immunotherapy targeting α-synuclein, enhances survival of a peripherally-seeded mouse model of synucleinopathy
本研究表明，在研究性活性免疫疗法 UB-312 在外周播种的突触核蛋白病小鼠模型中，成功诱导了抗 α-突触核蛋白免疫反应并提高了生存率，从而支持其作为突触核蛋白病疾病修饰治疗手段的潜力。
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帕金森病及相关疾病属于被称为“突触核蛋白病”（synucleinopathies）的一类疾病家族。在这些疾病中，一种名为 α-突触核蛋白（alpha-synuclein）的特定蛋白质（它通常帮助神经细胞进行通信）开始发生错误折叠。这种蛋白质不再保持其健康的形状，而是聚集在一起，形成粘性的、具有毒性的团块，并堆积在脑部和脊髓内。这些团块会破坏神经细胞的功能，导致帕金森病所特有的震颤、僵硬和运动障碍。对于数百万生活在这些疾病中的患者来说，目前还没有能够阻止或减缓这种潜在损伤的治疗方法；现有的药物只能缓解症状。科学家们正积极寻找清除大脑中这些有毒蛋白质团块的方法，希望能改变疾病的发展进程。一种极具前景的策略涉及训练人体自身的免疫系统来识别并移除这些错误折叠的蛋白质，这一概念被称为“主动免疫疗法”（active immunotherapy）。
在此背景下，研究人员调查了一种名为 UB-312 的新型实验性疗法。该疗法旨在教导免疫系统去针对错误折叠的 α-突触核蛋白，且不会引起其他免疫疗法有时会产生的危险副作用。虽然在患有进展较慢型疾病的小鼠进行的早期测试中显示出了一些前景，但科学家们需要知道它在更激进的情况下是否有效。为了查明真相，来自佛罗里达大学和 Vaxxinity Inc. 的研究团队转向了一种模拟疾病快速且严重进展的小鼠模型。在这种模型中，小鼠的腿部肌肉被注射预先形成的毒性蛋白质团块。这些团块从注射部位出发，沿着神经向上移动至脊髓和大脑，导致动物出现瘫痪并在几个月内死亡。这种设置使团队能够测试 UB-312 是否能阻断这种从身体外周进入中枢神经系统的致命旅程。
研究人员将小鼠分为三组。所有小鼠都在一条腿中接收了毒性蛋白质团块以触发疾病。第一组在数月内按特定间隔在另一条腿进行多次 UB-312 注射。第二组接收了一种无害的注射溶液，第三组则接收了一种佐剂（一种用于增强免疫反应但没有活性药物的物质）。团队密切监测动物，检查其血液中是否有免疫反应的迹象，并每日观察其是否有瘫痪迹象。结果显示，该治疗在两个方面发挥了作用。首先，接受 UB-312 处理的小鼠产生了强烈的免疫反应，产生了专门针对毒性蛋白质团块的抗体。其次，更重要的是，这些接受治疗的小鼠比其他组的小鼠寿命更长。平均而言，UB-312 组的生存时间为 124 天，而仅接收生理盐水的小鼠为 110 天。这一差异具有统计学意义（p=0.0468），表明生存期得到了适度的延长，尽管作者指出，一些因伤导致需提前实施安乐死的小鼠等混杂因素可能会影响对这些结果的解释。
然而，故事并非完全简单直接。当研究人员在小鼠死亡后检查大脑时，他们发现了一些意想不到的情况。尽管生存时间较长，但接受治疗的小鼠大脑中的毒性蛋白质团块数量与未接受治疗的小鼠相比并没有显著减少。治疗似乎并未清除中枢神经系统中已存在的损伤。这一发现表明，其益处可能并不在于直接清理大脑，而可能在于在毒性蛋白质到达大脑之前，通过在体内旅行的过程中将其中和。研究人员指出，由于接受治疗的小鼠寿命较长，它们有更多时间积累损伤，这可能会使治疗组的大脑蛋白质水平在死亡时看起来与寿命较短的小鼠相似，即使治疗确实减缓了积累速率。
研究结论认为，UB-312 是一种安全且有效的方式，可以在这种激进模型中产生针对毒性蛋白质的免疫反应，并且这种反应足以延长寿命。虽然在死亡时治疗并未明显减少大脑中的疾病负担，但生存期的延长是一个有意义的结果。这表明该疗法正在以一种产生实际影响的方式介入疾病过程，即便其完整的作用机制仍有待进一步明确。这些在具有挑战性的动物模型中取得的积极成果，为继续研究 UB-312 作为人类突触核蛋白病潜在疗法提供了强有力的理由，为这种目前尚无治愈方法的疾病带来了一线希望。
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