UB-312, an investigational active immunotherapy targeting α-synuclein, enhances survival of a peripherally-seeded mouse model of synucleinopathy

Parkinson-Krankheit und verwandte Erkrankungen gehören zu einer Familie von Störungen, die als Synukleinopathien bekannt sind. Bei diesen Krankheiten beginnt ein spezifisches Protein namens Alpha-Synuclein, das normalerweise der Kommunikation von Nervenzellen hilft, sich falsch zu falten. Anstatt in seiner gesunden Form zu bleiben, verklumpt es zu klebrigen, toxischen Bündeln, die sich im Gehirn und im Rückenmark ansammeln. Diese Klumpen stören die Funktion der Nervenzellen, was zu den Tremor, Steifheit und Bewegungsproblemen führt, die das Parkinson-Bild definieren. Für Millionen von Menschen, die mit diesen Zuständen leben, gibt es derzeit keine Behandlung, die diesen zugrunde liegenden Schaden stoppen oder verlangsamen kann; bestehende Medikamente lindern lediglich die Symptome. Wissenschaftler suchen aktiv nach Wegen, diese toxischen Proteinklumpen aus dem Gehirn zu entfernen, in der Hoffnung, den Verlauf der Krankheit selbst zu verändern. Eine vielversprechende Strategie besteht darin, das körpereigene Immunsystem darauf zu trainieren, das fehlgefaltete Protein zu erkennen und zu entfernen, ein Konzept, das als aktive Immuntherapie bekannt ist.

In diesem Zusammenhang untersuchten Forscher eine neue experimentelle Behandlung namens UB-312. Diese Therapie ist darauf ausgelegt, das Immunsystem zu lehren, das fehlgefaltete Alpha-Synuclein ins Visier zu nehmen, ohne die gefährlichen Nebenwirkungen zu verursachen, die manchmal bei anderen immunbasierten Behandlungen auftreten. Während frühe Tests an Mäusen mit einer langsamer verlaufenden Form der Krankheit bereits einige vielversprechende Ergebnisse zeigten, mussten Wissenschaftler wissen, ob dies auch in einem aggressiveren Szenario funktionieren würde. Um dies herauszufinden, wandte sich ein Team von Forschern der University of Florida und Vaxxinity Inc. an ein Mausmodell, das einen schnellen und schweren Krankheitsverlauf nachahmt. In diesem Modell werden die Mäuse mit vorgeformten Klumpen des toxischen Proteins in einen Beinmuskel injiziert. Diese Klumpen wandern von der Injektionsstelle über die Nerven in das Rückenmark und das Gehirn, was bei den Tieren zu Lähmungen führt und sie innerhalb weniger Monate sterben lässt. Dieser Aufbau ermöglichte es dem Team zu testen, ob UB-312 diese tödliche Reise aus der Peripherie des Körpers in das zentrale Nervensystem unterbrechen kann.

Die Forscher unterteilten die Mäuse in drei Gruppen. Alle erhielten die toxischen Proteinklumpen in ein Bein, um die Krankheit auszulösen. Eine Gruppe erhielt eine Serie von UB-312-Injektionen in das gegenüberliegende Bein in spezifischen Intervallen über mehrere Monate hinweg. Eine zweite Gruppe erhielt eine harmlose Injektionslösung, und eine dritte Gruppe erhielt ein Adjuvans, eine Substanz, die dazu dient, Immunreaktionen zu verstärken, jedoch ohne den aktiven Wirkstoff. Das Team überwachte die Tiere genau, überprüfte das Blut auf Anzeichen einer Immunreaktion und beobachtete sie täglich auf Anzeichen von Lähmungen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung an zwei Fronten wirkte. Erstens entwickelten die Mäuse, die UB-312 erhielten, eine starke Immunreaktion und produzierten Antikörper, die gezielt auf die toxischen Proteinklumpen abzielten. Zweitens, und was noch wichtiger ist, lebten diese behandelten Mäuse länger als die Mäuse in den anderen Gruppen. Im Durchschnitt überlebte die UB-312-Gruppe 124 Tage, verglichen mit 110 Tagen bei den Mäusen, die nur die Kochsalzlösung erhielten. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0,0468), was auf eine moderate Verlängerung des Überlebens hindeutet, obwohl die Autoren anmerkten, dass Störfaktoren, wie etwa Verletzungen, die eine vorzeitige Euthanasie einiger Mäuse erforderlich machten, die Interpretation dieser Ergebnisse beeinflussen können.

Die Geschichte war jedoch nicht völlig unkompliziert. Als die Forscher die Gehirne der Mäuse nach deren Tod untersuchten, fanden sie etwas Unerwartetes. Trotz der längeren Überlebenszeiten war die Menge der toxischen Proteinklumpen im Gehirn bei den behandelten Mäusen nicht signifikant niedriger als bei den unbehandelten Mäusen. Die Behandlung schien die bestehenden Schäden im zentralen Nervensystem nicht beseitigt zu haben. Dieser Befund deutet darauf hin, dass der Nutzen möglicherweise nicht aus der direkten Reinigung des Gehirns resultiert, sondern vielmehr daraus, das toxische Protein zu neutralisieren, während es durch den Körper reist, bevor es das Gehirn erreicht. Die Forscher merkten an, dass die behandelten Mäuse länger lebten und somit mehr Zeit hatten, Schäden zu akkumulieren, was dazu führen könnte, dass die Proteinwerte im Gehirn denen der kürzer lebenden Mäuse ähnlich erscheinen, selbst wenn die Behandlung die Akkumulationsrate verlangsamt hat.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass UB-312 ein sicherer und effektiver Weg ist, um eine Immunreaktion gegen das toxische Protein in diesem aggressiven Modell zu erzeugen, und dass diese Reaktion ausreicht, um das Leben zu verlängern. Obwohl die Behandlung die Krankheitslast im Gehirn zum Zeitpunkt des Todes nicht sichtbar reduzierte, ist die Verlängerung der Überlebenszeit ein bedeutsames Ergebnis. Es zeigt, dass die Therapie auf eine Weise in den Krankheitsprozess eingreift, die von Bedeutung ist, auch wenn das vollständige Bild darüber, wie sie genau wirkt, noch offen bleibt. Diese positiven Ergebnisse in einem anspruchsvollen Tiermodell bieten einen starken Grund, die Untersuchung von UB-312 als potenzielle Behandlung für Synukleinopathien beim Menschen fortzusetzen, und bieten einen Hoffnungsschimmer für eine Krankheit, für die es derzeit keine Heilung gibt.