UB-312, an investigational active immunotherapy targeting α-synuclein, enhances survival of a peripherally-seeded mouse model of synucleinopathy

La maladie de Parkinson et les pathologies apparentées appartiennent à une famille de troubles connus sous le nom de synucléinopathies. Dans ces maladies, une protéine spécifique appelée alpha-synucléine, qui aide normalement les cellules nerveuses à communiquer, commence à se replier de manière incorrecte. Au lieu de conserver sa forme saine, elle s'agglutine en amas collants et toxiques qui s'accumulent dans le cerveau et la moelle épinière. Ces amas perturbent le fonctionnement des cellules nerveuses, entraînant les tremblements, la raideur et les problèmes de mouvement qui définissent la maladie de Parkinson. Pour des millions de personnes vivant avec ces pathologies, il n'existe actuellement aucun traitement capable d'arrêter ou de ralentir ces dommages sous-jacents ; les médicaments existants ne font que gérer les symptômes. Les scientifiques recherchent activement des moyens de nettoyer ces amas protéiques toxiques du cerveau, espérant ainsi modifier le cours de la maladie elle-même. Une stratégie prometteuse consiste à entraîner le propre système immunitaire du corps à reconnaître et à éliminer la protéine mal repliée, un concept connu sous le nom d'immunothérapie active.

Dans ce contexte, des chercheurs ont étudié un nouveau traitement expérimental appelé UB-312. Cette thérapie est conçue pour apprendre au système immunitaire à cibler l'alpha-synucléine mal repliée sans provoquer les effets secondaires dangereux parfois observés avec d'autres traitements à base d'immunité. Bien que les premiers tests sur des souris présentant une forme de la maladie à progression plus lente aient montré des résultats prometteurs, les scientifiques devaient savoir si cela fonctionnerait dans un scénario plus agressif. Pour le découvrir, une équipe de chercheurs de l'Université de Floride et de Vaxxinity Inc. s'est tournée vers un modèle de souris qui imite une progression rapide et sévère de la maladie. Dans ce modèle, les souris reçoivent des amas préformés de la protéine toxique par injection dans le muscle d'une patte. Ces amas voyagent du site d'injection vers la moelle épinière et le cerveau en remontant les nerfs, provoant la paralysie des animaux et leur mort en quelques mois. Cette configuration a permis à l'équipe de tester si l'UB-312 pouvait interrompre ce voyage mortel de la périphérie du corps vers le système nerveux central.

Les chercheurs ont divisé les souris en trois groupes. Tous ont reçu les amas de protéines toxiques dans une patte pour déclencher la maladie. Un groupe a reçu une série d'injections d'UB-312 dans la patte opposée à des intervalles spécifiques sur plusieurs mois. Un deuxième groupe a reçu une solution d'injection inoffensive, et un troisième a reçu un adjuvant, une substance utilisée pour stimuler les réponses immunitaires mais sans le principe actif. L'équipe a surveillé étroitement les animaux, vérifiant leur sang pour déceler des signes de réponse immunitaire et les observant quotidiennement pour détecter des signes de paralysie. Les résultats ont montré que le traitement fonctionnait sur deux fronts. Premièrement, les souris ayant reçu l'UB-312 ont développé une réponse immunitaire forte, produisant des anticorps ciblant spécifiquement les amas de protéines toxiques. Deuxièmement, et plus important encore, ces souris traitées ont vécu plus longtemps que celles des autres groupes. En moyenne, le groupe UB-312 a survécu 124 jours, contre 110 jours pour les souris n'ayant reçu que la solution saline. Cette différence était statistiquement significative (p=0,0468), suggérant un renforcement modéré de la survie, bien que les auteurs aient noté que des facteurs de confusion, tels que des blessures ayant nécessité l'euthanasie précoce de certains spécimens, pourraient influencer l'interprétation de ces résultats.

Cependant, l'histoire n'était pas totalement simple. Lorsque les chercheurs ont examiné les cerveaux des souris après leur mort, ils ont découvert quelque chose d'inattendu. Malgré une survie prolongée, la quantité d'amas de protéines toxiques dans le cerveau n'était pas significativement plus faible chez les souris traitées par rapport aux souris non traitées. Le traitement ne semblait pas avoir nettoyé les dommages existants dans le système nerveux central. Cette découverte suggère que le bénéfice ne provient peut-être pas d'un nettoyage direct du cerveau, mais plutôt de la neutralisation de la protéine toxique pendant qu'elle circule dans le corps avant d'atteindre le cerveau. Les chercheurs ont noté que, puisque les souris traitées vivaient plus longtemps, elles avaient plus de temps pour accumuler des dommages, ce qui pourrait rendre les niveaux de protéines dans le cerveau similaires à ceux des souris à vie plus courte, même si le traitement ralentissait le taux d'accumulation.

L'étude conclut que l'UB-312 est un moyen sûr et efficace de générer une réponse immunitaire contre la protéine toxique dans ce modèle agressif, et que cette réponse est suffisante pour prolonger la vie. Bien que le traitement n'ait pas réduit visiblement la charge de la maladie dans le cerveau au moment du décès, l'extension de la survie est un résultat significatif. Cela indique que la thérapie interagit avec le processus de la maladie d'une manière qui compte, même si l'image complète de son fonctionnement reste à déterminer. Ces résultats positifs dans un modèle animal exigeant offrent une raison solide de poursuivre l'investigation de l'UB-312 en tant que traitement potentiel des synucléinopathies chez l'humain, offrant une lueur d'espoir pour une maladie qui n'a actuellement aucun remède.