Direct microglia replacement reveals the impact of ontogeny on murine microglial responses to pathologic amyloid aggregation

मस्तिष्क के पास अपना स्वयं का समर्पित प्रतिरक्षा तंत्र होता है, जो माइक्रोग्लिया नामक सूक्ष्म प्रहरी कोशिकाओं का एक नेटवर्क है जो निरंतर तंत्रिका ऊतकों की निगरानी करती रहती हैं। रक्त के माध्यम से यात्रा करने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं के विपरीत, ये प्रहरी भ्रूण के विकास के दौरान, जीवन के शुरुआती चरणों में जन्म लेते हैं और वे जीव के पूरे जीवनकाल के लिए वहीं रहते हैं। उनका काम व्यवस्था बनाए रखना, कोशिकीय मलबे को साफ करना और चोट के प्रति प्रतिक्रिया देना है। हालाँकि, अल्जाइमर रोग में, ये कोशिकाएं समस्या का हिस्सा बन जाती हैं। जैसे-जैसे एमिलॉइड प्लेक के रूप में ज्ञात विषाक्त प्रोटीन के गुच्छे बनने लगते हैं, माइक्रोग्लिया अपना व्यवहार बदल देते हैं, कभी मलबा साफ करने में विफल रहते हैं तो कभी ऐसे रसायन छोड़ते हैं जो आस-पास के न्यूरॉन्स को नुकसान पहुँचाते हैं। क्योंकि ये कोशिकाएं रोग प्रक्रिया के केंद्र में हैं, इसलिए वैज्ञानिकों ने सोचा है कि क्या मस्तिष्क की उम्रदराज या खराब हो चुकी माइक्रोग्लिया को नई, स्वस्थ कोशिकाओं से बदलकर सिस्टम को रीसेट किया जा सकता है और बीमारी को धीमा किया जा सकता है। एक प्रमुख प्रश्न बना हुआ है: क्या यह मायने रखता है कि ये नई कोशिकाएं कहाँ से आती हैं? यदि हम अस्थि मज्जा (बोन मैरो) या स्टेम कोशिकाओं से विकसित कोशिकाओं को पेश करते हैं, तो क्या वे मूल मस्तिष्क निवासियों की तरह बिल्कुल वैसा ही व्यवहार करेंगी, या उनकी अलग उत्पत्ति उन्हें बीमारी के प्रति अलग तरह से प्रतिक्रिया करने पर मजबूर करेगी?

पेंसिल्वेनिया विश्वविद्यालय और चिल्ड्रन्स हॉस्पिटल ऑफ फिलाडेल्फिया के शोधकर्ताओं की एक टीम ने चूहों में इन मस्तिष्क कोशिकाओं का सीधा बदलाव (स्वैप) करके इसका उत्तर देने का प्रयास किया। उन्होंने चूहों के एक विशिष्ट स्ट्रेन का उपयोग किया जिनमें अल्जाइमर की विशेषता वाले एमिलॉइड प्लेक तेजी से विकसित होते हैं। सबसे पहले, उन्होंने एक ऐसी दवा का उपयोग करके चूहों की मौजूदा माइक्रोग्लिया को साफ किया जो उन संकेतों को ब्लॉक करती है जिनकी उन्हें जीवित रहने के लिए आवश्यकता होती है। फिर, उन्होंने खाली स्थान को फिर से भरने के लिए सीधे मस्तिष्क में नई डोनर कोशिकाओं को इंजेक्ट किया। यह परीक्षण करने के लिए कि कोशिकाओं की उत्पत्ति कैसे मायने रखती है, उन्होंने तीन अलग-अलग स्रोतों का उपयोग किया: हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं (अस्थि मज्जा में पाई जाने वाली रक्त बनाने वाली कोशिकाएं) से प्राप्त कोशिकाएं, कोशिकाएं जो प्रयोगशाला में अनिश्चित काल तक बढ़ने के लिए आनुवंशिक रूप से प्रोग्राम की गई थीं, और नवजात चूहों के मस्तिष्क से ली गई प्राथमिक कोशिकाएं। शोधकर्ताओं ने चूहों के पांच महीने के होने तक प्रतीक्षा की, जो कि वह समय था जब एमिलॉइड प्लेक अच्छी तरह से स्थापित हो चुके थे, ताकि यह देखा जा सके कि नई कोशिकाओं ने कैसा प्रदर्शन किया और उन्होंने मस्तिष्क के वातावरण को कैसे बदला।

परिणामों ने दिखाया कि प्रत्यारोपण प्रक्रिया उल्लेखनीय रूप से सफल रही। नई कोशिकाओं ने मस्तिष्क में सफलतापूर्वक निवास स्थान बना लिया, उन्होंने हटा दी गई माइक्रोग्लिया द्वारा छोड़े गए शून्य को भर दिया और अपने पूर्ववर्तियों के सामान्य आकार और रूप को अपना लिया। हालाँकि, जब शोधकर्ताओं ने बारीकी से देखा कि ये कोशिकाएं क्या कर रही थीं, तो उनके मूल के आधार पर एक चौंकाने वाला अंतर सामने आया। नवजात मस्तिष्क से आई कोशिकाएं मूल माइक्रोग्लिया की तरह व्यवहार कर रही थीं। जब उनका सामना एमिलॉइड प्लेक से हुआ, तो वे एक विशिष्ट सुरक्षात्मक मोड में बदल गईं, जिससे उन्होंने विषाक्त वातावरण को संभालने के लिए डिज़ाइन किए गए जीन का एक सेट सक्रिय कर दिया। इसके विपरीत, अस्थि मज्जा या लैब-ग्रोन लाइनों से प्राप्त कोशिकाएं इसी तरह का बदलाव नहीं कर पाईं। भले ही वे उसी बीमार मस्तिष्क में रह रही थीं और उन्हीं विषाक्त प्लेक्स से घिरी हुई थीं, वे एक अलग अवस्था में ही फंसी रहीं। वे उस सुरक्षात्मक आनुवंशिक कार्यक्रम को पूरी तरह से सक्रिय करने में विफल रहीं जिसे मस्तिष्क-जनित कोशिकाओं ने सक्रिय किया था, और वे प्लेक्स के साथ प्रभावी ढंग से जुड़ने में भी विफल रहीं।

आणविक स्तर पर इन कोशिकाओं के व्यवहार में इतने गहरे अंतर के बावजूद, मस्तिष्क पर समग्र प्रभाव आश्चर्यजनक रूप से कम था। शोधकर्ताओं ने मस्तिष्क में एमिलॉइड प्लेक की मात्रा को मापा और पाया कि नई कोशिकाओं ने, उनके स्रोत के बावजूद, मूल कोशिकाओं की तुलना में प्लेक को तेजी से साफ नहीं किया, न ही उन्होंने बीमारी को और बदतर बनाया। इसी तरह, मस्तिष्क की अन्य कोशिकाएं, जैसे कि एस्ट्रोसाइट्स नामक सहायक कोशिकाएं, स्थिर रहीं और उनमें तनाव या सूजन के कोई लक्षण नहीं दिखे, चाहे किसी भी प्रकार की माइक्रोग्लिया मौजूद हो। यह सुझाव देता है कि जबकि कोशिका की उत्पत्ति रोग के प्रति उसकी आंतरिक आनुवंशिक प्रतिक्रिया को निर्धारित करती है, यह अंतर आवश्यक रूप से रोग के इस चरण में मस्तिष्क के भौतिक वातावरण में कोई बड़ा बदलाव नहीं लाता है।

यह अध्ययन इन मस्तिष्क प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बारे में एक मौलिक सत्य को उजागर करता है: उनका इतिहास मायने रखता है। मस्तिष्क में जन्मी एक कोशिका के पास रोग के प्रति प्रतिक्रिया करने की एक अद्वितीय क्षमता होती है जो अस्थि मज्जा से जन्मी कोशिका के पास नहीं होती, भले ही दोनों को एक ही वातावरण में क्यों न रखा जाए। यह अंतर उन लोगों के लिए महत्वपूर्ण है जो अल्जाइमर के इलाज के लिए क्षतिग्रस्त माइक्रोग्लिया को बदलने वाली चिकित्सा विकसित करने की आशा करते हैं। यह संकेत देता है कि केवल मस्तिष्क में नई प्रतिरक्षा कोशिकाओं को पेश करना ही पर्याप्त नहीं हो सकता है; विशिष्ट प्रकार की कोशिका और उनकी विकासात्मक उत्पत्ति यह निर्धारित करेगी कि वे रोग के साथ कैसे परस्पर क्रिया करती हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि जबकि अस्थि-मज्जा-व्युत्पन्न कोशिकाएं मस्तिष्क में जीवित रह सकती थीं, उनमें एमिलॉइड खतरे के प्रति उसी तरह प्रतिक्रिया करने के लिए पूर्ण टूलकिट की कमी थी जैसा कि मूल मस्तिष्क कोशिकाएं करती हैं। इसका मतलब यह नहीं है कि ऐसी चिकित्साएँ असंभव हैं, लेकिन यह यह भी सुझाव देता है कि प्रतिस्थापन कोशिकाओं का स्रोत एक महत्वपूर्ण चर है जिसे यह सुनिश्चित करने के लिए सावधानीपूर्वक विचार किया जाना चाहिए कि वे आवश्यक कार्य कर सकें।

अंततः, यह कार्य इन जटिल अंतःक्रियाओं का अध्ययन करने का एक नया तरीका प्रदान करता है। इन कोशिकाओं को बदलकर और उनकी प्रतिक्रिया को देखकर, वैज्ञानिक कोशिका की उत्पत्ति के प्रभाव को स्वयं रोग के प्रभाव से अलग कर सके। उन्होंने प्रदर्शित किया कि मस्तिष्क की निवासी प्रतिरक्षा कोशिकाओं की एक विशेष पहचान होती है जिसे शरीर के अन्य हिस्सों की कोशिकाओं के साथ दोहराना कठिन है। जबकि नई कोशिकाएं पुरानी कोशिकाओं को शारीरिक रूप से प्रतिस्थापित कर सकती थीं, वे अपने साथ निर्देशों का एक अलग सेट लेकर आईं जिसने उनके रोग के प्रति व्यवहार को बदल दिया। यह खोज माइक्रोग्लिया प्रतिस्थापन के विचार में जटिलता की एक नई परत जोड़ती है, जो यह सुझाव देती है कि उपचार का मार्ग न केवल नई कोशिकाओं की मांग करता है, बल्कि सही प्रकार की कोशिकाओं की भी, जो मस्तिष्क के अद्वितीय वातावरण को उसी तरह समझने और प्रतिक्रिया करने में सक्षम हों जैसा कि केवल एक मूल निवासी ही कर सकता है।