Direct microglia replacement reveals the impact of ontogeny on murine microglial responses to pathologic amyloid aggregation

Le cerveau possède son propre système immunitaire dédié, un réseau de minuscules cellules sentinelles appelées microglie qui patrouillent constamment le tissu nerveux. Contrairement aux cellules immunitaires qui voyagent à travers le sang, ces sentinelles naissent tôt dans la vie, lors du développement fœtal, et restent en place pendant toute la durée de vie de l'organisme. Leur tâche est de maintenir l'ordre, en éliminant les débris cellulaires et en répondant aux blessures. Cependant, dans la maladie d'Alzheimer, ces cellules font partie du problème. À mesure que des amas de protéines toxiques, connus sous le nom de plaques amyloïdes, commencent à se former, la microglie change de comportement, échouant parfois à éliminer les débris ou libérant même des substances chimiques qui endommagent les neurones voisins. Comme ces cellules sont si centrales dans le processus de la maladie, les scientifiques se sont demandé si le remplacement de la microglie vieillissante ou défaillante du cerveau par une microglie saine et fraîche pourrait réinitialiser le système et ralentir la maladie. Une question majeure demeure : l'origine de ces nouvelles cellules importe-t-elle ? Si nous introduisons des cellules issues de la moelle osseuse ou de cellules souches, se comporteront-elles exactement comme les résidents cérébraux originaux, ou leur origine différente les fera-t-elle réagir différemment à la maladie ?

Une équipe de chercheurs de l'Université de Pennsylvanie et de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie s'est donné pour mission de répondre à cela en effectuant un échange direct de ces cellules cérébrales chez des souris. Ils ont utilisé une souche spécifique de souris qui développe rapidement les plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. D'abord, ils ont éliminé la microglie existante des souris à l'aide d'un médicament qui bloque le signal dont ces cellules ont besoin pour survivre. Ensuite, ils ont injecté de nouvelles cellules donneuses directement dans le cerveau pour repopuler l'espace vide. Pour tester si l'origine des cellules importait, ils ont utilisé trois sources différentes : des cellules dérivées de cellules souches hématopoïétiques (les cellules formant le sang que l'on trouve dans la moelle osseuse), des cellules programmées génétiquement pour croître indéfiniment dans une boîte de Pétri, et des cellules primaires prélevées sur les cerveaux de souris nouveau-nés. Les chercheurs ont attendu que les souris atteignent l'âge de cinq mois, un moment où les plaques amyloïdes sont bien établies, pour voir comment les nouvelles cellules s'étaient comportées et comment elles avaient modifié l'environnement cérébral.

Les résultats ont montré que la procédure de transplantation a très bien fonctionné. Les nouvelles cellules ont réussi à prendre résidence dans le cerveau, comblant le vide laissé par la microglie retirée et adoptant la forme et l'apparence générales de leurs prédécesseurs. Cependant, lorsque les chercheurs ont examiné de près ce que ces cellules faisaient, une différence frappante est apparue selon leur origine. Les cellules provenant des cerveaux de nouveau-nés se comportaient de manière très similaire à la microglie originale. Lorsqu'elles rencontraient les plaques amyloïdes, elles passaient en un mode protecteur spécifique, activant un ensemble de gènes conçus pour gérer l'environnement toxique. En revanche, les cellules dérivées de la moelle osseuse ou des lignées cultivées en laboratoire ne faisaient pas ce même changement. Même en vivant dans le même cerveau malade, entourées des mêmes plaques toxiques, elles restaient bloquées dans un état différent. Elles ne parvenaient pas à activer pleinement le programme génétique protecteur que les cellules nées dans le cerveau avaient activé, et elles n'interagissaient pas aussi efficacement avec les plaques.

Malgré ces différences profondes dans la façon dont les cellules se comportent au niveau moléculaire, l'impact global sur le cerveau était étonnamment faible. Les chercheurs ont mesuré la quantité de plaques amyloïdes dans le cerveau et ont constaté que les nouvelles cellules, quelle que soit leur source, n'éliminaient pas les plaques plus rapidement que les cellules originales, et qu'elles n'aggravaient pas la maladie. De même, les autres cellules du cerveau, telles que les cellules de soutien appelées astrocytes, sont restées stables et n'ont montré aucun signe de stress ou d'inflammation accrus, quelle que soit la microglie présente. Cela suggère que si l'origine de la cellule dicte sa réponse génétique interne à la maladie, cette différence ne se traduit pas nécessairement par un changement massif de l'environnement physique du cerveau à ce stade de la maladie.

Cette étude met en lumière une vérité fondamentale sur ces cellules immunitaires cérébrales : leur histoire compte. Une cellule née dans le cerveau conserve une capacité unique de réaction à la maladie qu'une cellule née dans la moelle osseuse ne possède tout simplement pas, même lorsqu'elles sont toutes deux placées dans le même environnement. Cette distinction est cruciale pour quiconque espère développer des thérapies visant à remplacer la microglie endommagée pour traiter la maladie d'Alzheimer. Cela implique que l'introduction de nouvelles cellules immunitaires dans le cerveau ne suffit peut-être pas ; le type spécifique de cellule et son origine développementale détermineront la façon dont elles interagiront avec la maladie. Les chercheurs ont découvert que, bien que les cellules dérivées de la moelle osseuse puissent survivre dans le cerveau, elles manquaient de la panoplie complète pour répondre à la menace amyloïde de la même manière que les cellules cérébrales natives. Cela ne signifie pas que de telles thérapies sont impossibles, mais cela suggère que la source des cellules de remplacement est une variable critique qui doit être soigneusement considérée pour garantir qu'elles puissent accomplir le travail nécessaire.

En fin de compte, ce travail offre une nouvelle façon d'étudier ces interactions complexes. En échangeant les cellules et en observant leur réaction, les scientifiques ont pu isoler l'effet de l'origine de la cellule de l'effet de la maladie elle-même. Ils ont démontré que les cellules immunitaires résidentes du cerveau possèdent une identité spécialisée qu'il est difficile de reproduire avec des cellules provenant d'autres parties du corps. Bien que les nouvelles cellules puissent physiquement remplacer les anciennes, elles apportaient avec elles un ensemble d'instructions différent qui changeait leur façon de réagir à la maladie. Cette découverte ajoute une couche de complexité à l'idée du remplacement de la microglie, suggérant que la voie vers une guérison pourrait nécessiter non seulement de nouvelles cellules, mais le bon type de cellules, capables de comprendre et de réagir à l'environnement unique du cerveau comme seul un résident natif peut le faire.