Direct microglia replacement reveals the impact of ontogeny on murine microglial responses to pathologic amyloid aggregation

Het brein bezit zijn eigen toegewijde immuunsysteem, een netwerk van minuscule wachterscellen genaamd microglia die voortdurend het zenuwweefsel patrouilleren. In tegenstelling tot immuuncellen die door het bloed reizen, worden deze wachters vroeg in het leven geboren, tijdens de embryonale ontwikkeling, en ze blijven de rest van het leven van het organisme op hun plaats. Hun taak is om de orde te handhaven, door het opruimen van cellulair afval en het reageren op letsel. Echter, bij de ziekte van Alzheimer worden deze cellen onderdeel van het probleem. Naarmate giftige eiwitophopingen, bekend als amyloïde plaques, beginnen te vormen, veranderen de microglia hun gedrag; ze falen soms in het opruimen van het afval of laten zelfs chemicaliën vrij die nabijgelegen neuronen beschadigen. Omdat deze cellen zo centraal staan in het ziekteproces, hebben wetenschappers zich afgevraagd of het vervangen van de verouderende of defecte microglia in de hersenen door verse, gezonde cellen het systeem zou kunnen resetten en de ziekte zou kunnen vertragen. Een belangrijke vraag blijft: maakt het uit waar deze nieuwe cellen vandaan komen? Als we cellen introduceren die gegroeid zijn uit beenmerg of stamcellen, zullen ze zich dan precies gedragen als de oorspronkelijke bewoners van de hersenen, of zal hun verschillende oorsprong ervoor zorgen dat ze anders op de ziekte reageren?

Een team van onderzoekers aan de University of Pennsylvania en het Children's Hospital of Philadelphia zette zich in om dit te beantwoorden door een directe uitwisseling van deze hersencellen uit te voeren in muizen. Ze gebruikten een specifieke stam muizen die snel de amyloïde plaques ontwikkelen die kenmerkend zijn voor Alzheimer. Eerst verwijderden ze de bestaande microglia van de muizen met behulp van een medicijn dat het signaal blokkeert dat deze cellen nodig hebben om te overleven. Vervolgens injecteerden ze nieuwe donercellen direct in de hersenen om de lege ruimte opnieuw te bevolken. Om te testen hoe de oorsprong van de cellen ertoe deed, gebruikten ze drie verschillende bronnen: cellen afgeleid van hematopoëtische stamcellen (de bloedvormende cellen die in het beenmerg worden gevonden), cellen die genetisch geprogrammeerd zijn om onbeperkt in een laboratoriumschaal te groeien, en primaire cellen afkomstig uit de hersenen van pasgeboren muizen. De onderzoekers wachtten tot de muizen vijf maanden oud waren, een tijdstip waarop de amyloïde plaques goed gevestigd waren, om te zien hoe de nieuwe cellen hadden gefarend en hoe ze de hersenomgeving hadden veranderd.

De resultaten toonden aan dat de transplantatieprocedure opmerkelijk goed werkte. De nieuwe cellen vestigden zich succesvol in de hersenen, vulden de leegte die door de verwijderde microglia was achtergelaten en namen de algemene vorm en het uiterlijk van hun voorgangers aan. Echter, toen de onderzoekers nauwkeurig keken naar wat deze cellen deden, kwam er een opvallend verschil naar voren op basis van hun oorsprong. De cellen die afkomstig waren van de pasgeboren hersenen gedroegen zich veel meer zoals de oorspronkelijke microglia. Wanneer ze de amyloïde plaques tegenkwamen, schakelden ze over naar een specifieke beschermende modus en zetten ze een reeks genen aan die ontworpen zijn om de toxische omgeving aan te pakken. In tegenstelling hiertoe vertoonden de cellen afgeleid van beenmerg of de in het lab gekweekte lijnen deze verschuiving niet. Hoewel ze in dezelfde zieke hersenen leefden, omringd door dezelfde toxische plaques, bleven ze in een andere staat steken. Ze slaagden er niet in om het beschermende genetische programma volledig te activeren dat de hersengebore cel aanzette, en ze gingen niet even effectief om met de plaques.

Ondanks deze diepgaande verschillen in hoe de cellen zich op moleculair niveau gedroegen, was de algehele impact op de hersenen verrassend klein. De onderzoekers maten de hoeveelheid amyloïde plaque in de hersenen en vonden dat de nieuwe cellen, ongeacht hun bron, de plaques niet significant sneller opruimden dan de oorspronkelijke cellen, noch maakten ze de ziekte erger. Op dezelfde manier bleven de andere cellen in de hersenen, zoals de ondersteunende cellen genaamd astrocyten, stabiel en vertoonden ze geen tekenen van verhoogde stress of ontsteking, ongeacht welk type microglia aanwezig was. Dit suggere houdt dat hoewel de oorsprong van de cel de interne genetische respons op de ziekte bepaalt, dit verschil niet noodzakelijkerwijs vertaalt in een enorme verandering in de fysieke omgeving van de hersenen in dit stadium van de ziekte.

De studie benadrukt een fundamentele waarheid over deze immuuncellen van de hersenen: hun geschiedenis doet ertoe. Een cel die in de hersenen is geboren, behoudt een uniek vermogen om op ziekte te reageren dat een cel die in het beenmerg is geboren simpelweg niet bezit, zelfs niet wanneer beide in dezelfde omgeving worden geplaatst. Dit onderscheid is cruciaal voor iedereen die hoopt therapieën te ontwikkelen die microglia vervangen om de ziekte van Alzheimer te behandelen. Het impliceert dat het simpelweg introduceren van nieuwe immuuncellen in de hersenen niet genoeg zal zijn; het specifieke type cel en de ontwikkelingsoorsprong zullen bepalen hoe ze met de ziekte interageren. De onderzoekers ontdekten dat hoewel de uit het beenmerg afgeleide cellen in de hersenen konden overleven, ze niet over de volledige gereedschapskist beschikten om op de amyloïde dreiging te reageren zoals de inheemse hersencellen dat doen. Dit betekent niet dat dergelijke therapieën onmogelijk zijn, maar het suggereert wel dat de bron van de vervangende cellen een kritische variabele is die zorgvuldig overwogen moet worden om te garanderen dat ze in staat zijn het noodzakelijke werk te verrichten.

Uiteindelijk biedt het werk een nieuwe manier om deze complexe interacties te bestuderen. Door de cellen uit te wisselen en te observeren hoe ze reageren, konden de wetenschappers het effect van de oorsprong van de cel isoleren van het effect van de ziekte zelf. Ze toonden aan dat de inheemse immuuncellen van de hersenen een gespecialiseerde identiteit hebben die moeilijk te repliceren is met cellen van andere delen van het lichaam. Hoewel de nieuwe cellen de oude cellen fysiek konden vervangen, brachten ze een andere set instructies mee die veranderde hoe ze op de ziekte reageerden. Deze bevinding voegt een laag van complexiteit toe aan het idee van microglia-vervanging, en suggereert dat de weg naar een genezing niet alleen nieuwe cellen vereist, maar het juiste soort cellen, die in staat zijn om de unieke omgeving van de hersenen te begrijpen en erop te reageren zoals alleen een inheemse bewoner dat kan.