Direct microglia replacement reveals the impact of ontogeny on murine microglial responses to pathologic amyloid aggregation
这项研究表明，尽管使用各种供体来源进行小胶质细胞直接置换并不会显著改变阿尔茨海默病小鼠模型中的淀粉样蛋白斑块负荷或整体大脑环境，但供体细胞的发育起源决定了它们对淀粉样蛋白病理的转录反应，其中成年骨髓来源的细胞无法完全转化为具有胎源性小胶质细胞特征的疾病相关小胶质细胞状态。
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大脑拥有其专属的免疫系统，这是一个由被称为小胶质细胞（microglia）的微小哨兵细胞组成的网络，它们在神经组织中不断巡逻。与通过血液流动的免疫细胞不同，这些哨兵在生命早期（胎儿发育阶段）便已诞生，并会在生物体的整个生命周期内留在原处。它们的工作是维持秩序，清除细胞碎片并应对损伤。然而，在阿尔茨海默病中，这些细胞却成了问题的一部分。随着被称为淀粉样蛋白斑块的有毒蛋白质团块开始形成，小胶质细胞改变了它们的行为，有时无法清除碎片，甚至会释放损伤附近神经元的化学物质。由于这些细胞在疾病过程中处于如此核心的地位，科学家们一直在思考，如果用新鲜、健康的细胞替换大脑中衰老或功能失调的小胶质细胞，是否可以重置系统并减缓疾病进程。一个主要的问题仍然存在：这些新细胞的来源是否重要？如果我们引入从骨髓或干细胞中培养出的细胞，它们会表现得与原始的大脑居民完全一样吗，还是说它们不同的起源会使它们对疾病做出不同的反应？
宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的一个研究小组通过在小鼠体内进行这些脑细胞的直接交换，试图回答这个问题。他们使用了一种能迅速产生特征性淀粉样蛋白斑块（即阿尔茨海默病特征）的特定品系小鼠。首先，他们使用一种阻断这些细胞生存所需信号的药物，清除了小鼠现有的小胶质细胞。然后，他们将新的供体细胞直接注射到大脑中，以填补留下的空白。为了测试细胞来源的重要性，他们使用了三种不同的来源：源自造血干细胞（骨髓中发现的造血细胞）的细胞、在实验室培养皿中被编程为无限生长的细胞，以及取自新生小鼠大脑的原代细胞。研究人员等待到小鼠五个月大时——此时淀粉样蛋白斑块已发育成熟——以观察这些新细胞的表现如何以及它们如何改变了大脑环境。
结果显示，移植程序的效果非常出色。新细胞成功地在脑中定居，填补了移除小胶质细胞后留下的空隙，并采用了与其前任相似的形态和外观。然而，当研究人员仔细观察这些细胞的行为时，基于其起源出现了一个显著的差异。来自新生大脑的细胞表现得非常像原始的小胶质细胞。当它们遇到淀粉样蛋白斑块时，会切换到一种特定的保护模式，开启一组旨在应对有毒环境的基因。相比之下，源自骨髓或实验室培养系的细胞并未做出同样的转变。尽管它们生活在同一个患病的大脑中，被同样的有毒斑块包围，但它们仍停留在另一种状态中。它们未能像脑源性细胞那样充分激活保护性遗传程序，也未能有效地与斑块进行交互。
尽管这些细胞在分子水平上的行为存在深刻差异，但对大脑的整体影响却出人意料地小。研究人员测量了大脑中的淀粉样蛋白斑块总量，发现无论来源如何，新细胞都没有比原始细胞更快地清除斑块，也没有使疾病恶化。同样，大脑中的其他细胞（如被称为星形胶质细胞的支持细胞）保持稳定，没有表现出增加的压力或炎症，无论存在哪种类型的小胶质细胞。这表明，虽然细胞的起源决定了其内部的遗传反应，但这并不一定会转化为大脑物理环境的巨大变化。
这项研究强调了这些大脑免疫细胞的一个基本事实：它们的历史至关重要。出生在大脑中的细胞拥有一种独特的、能够对疾病做出反应的能力，而仅仅是出生在骨髓中的细胞则不具备这种能力，即使它们被置于相同的环境中也是如此。对于任何希望通过更换受损小胶质细胞来治疗阿尔茨海默病的人来说，这一区别至关重要。它意味着仅仅引入新的免疫细胞进入大脑可能是不够的；细胞的具体类型及其发育起源将决定它们如何与疾病互动。研究人员发现，虽然骨髓衍生的细胞可以在大脑中存活，但它们缺乏像原生脑细胞那样应对淀粉样蛋白威胁的完整工具箱。这并不意味着此类疗法是不可能的，但它确实表明，替换细胞的来源是一个必须仔细考虑的关键变量，以确保它们能够执行必要的任务。
最终，这项工作为研究这些复杂的相互作用提供了一种新方法。通过交换这些细胞并观察它们的反应，科学家们可以隔离细胞起源的影响与疾病本身的影响。他们证明了大脑常驻免疫细胞拥有一种特殊的身份，这种身份很难通过来自身体其他部分的细胞来复制。虽然新细胞可以在物理上取代旧细胞，但它们带来了不同的指令集，改变了它们对疾病的反应方式。这一发现为理解小胶质细胞替换增加了复杂性，表明通往治愈之路可能不仅需要新的细胞，还需要“正确”的细胞，即那些能够像原生居民一样理解并响应大脑独特环境的细胞。
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