Direct microglia replacement reveals the impact of ontogeny on murine microglial responses to pathologic amyloid aggregation

Il cervello possiede il proprio sistema immunitario dedicato, una rete di minuscole cellule sentinella chiamate microglia che pattugliano costantemente il tessuto nervoso. A differenza delle cellule immunitarie che viaggiano attraverso il sangue, queste sentinelle nascono precocemente durante lo sviluppo fetale e rimangono in loco per l'intera durata della vita dell'organismo. Il loro compito è mantenere l'ordine, eliminando i detriti cellulari e rispondendo alle lesioni. Tuttavia, nella malattia di Alzheimer, queste cellule diventano parte del problema. Man mano che iniziano a formarsi ammassi di proteine tossiche, noti come placche amiloidi, la microglia cambia il proprio comportamento, talvolta fallendo nel rimuovere i detriti o addirittura rilasciando sostanze chimiche che danneggiano i neuroni vicini. Poiché queste cellule sono così centrali nel processo della malattia, gli scienziati si sono chiesti se sostituire la microglia invecchiata o malfunzionante del cervello con una nuova, sana, potesse resettare il sistema e rallentare la malattia. Una domanda fondamentale rimane: conta da dove provengono queste nuove cellule? Se introduciamo cellule derivate dal midollo osseo o da cellule staminali, si comporteranno esattamente come le residenti originali del cervello, o le loro diverse origini le faranno rispondere diversamente alla malattia?

Un team di ricercatori della University of Pennsylvania e del Children's Hospital of Philadelphia ha cercato di rispondere a questo quesito eseguendo uno scambio diretto di queste cellule cerebrali in modelli murini. Hanno utilizzato una specifica ceppo di topi che sviluppa rapidamente le placche amiloidi caratteristiche dell'Alzheimer. Per prima cosa, hanno eliminato la microglia esistente dei topi utilizzando un farmaco che blocca il segnale necessario alla sopravvivenza di queste cellule. Successivamente, hanno iniettato nuove cellule donatrici direttamente nel cervello per ripopolare lo spazio vuoto. Per testare quanto l'origine delle cellule fosse importante, hanno utilizzato tre fonti diverse: cellule derivate da cellule staminali ematopoietiche (le cellule che formano il sangue e si trovano nel midollo osseo), cellule programmate geneticamente per crescere indefinitamente in una piastra di laboratorio e cellule primarie prelevate dai cervelli di topi neonati. I ricercatori hanno atteso che i topi avessero cinque mesi, un momento in cui le placche amiloidi erano ben stabilite, per vedere come le nuove cellule si fossero destinate e come avessero cambiato l'ambiente cerebrale.

I risultati hanno mostrato che la procedura di trapianto ha funzionato in modo straordinario. Le nuove cellule si sono insediate con successo nel cervello, riempiendo il vuoto lasciato dalla microglia rimossa e adottando la forma e l'aspetto generali dei loro predecessori. Tuttavia, quando i ricercatori hanno osservato da vicino cosa stessero facendo queste cellule, è emersa una differenza sorprendente basata sulla loro origine. Le cellule provenienti dai cervelli neonati si sono comportate molto come la microglia originale. Quando incontravano le placche amiloidi, passavano a una modalità protettiva specifica, attivando un insieme di geni progettati per gestire l'ambiente tossico. Al contrario, le cellule derivate dal midollo osseo o dalle linee coltivate in laboratorio non hanno subito lo stesso cambiamento. Nonostante vivessero nello stesso cervello malato, circondate dalle stesse placche tossiche, rimanevano bloccate in uno stato diverso. Non sono riuscite ad attivare completamente il programma genetico protettivo che le cellule nate nel cervello avevano attivato, e non hanno interagito con le placche in modo altrettanto efficace.

Nonostante queste profonde differenze nel comportamento delle cellule a livello molecolare, l'impatto complessivo sul cervello è stato sorprendentemente piccolo. I ricercatori hanno misurato la quantità di placca amiloide nel cervello e hanno scoperto che le nuove cellule, indipendentemente dalla loro fonte, non hanno rimosso le placche più velocemente delle cellule originali, né hanno peggiorato la malattia. Allo stesso modo, le altre cellule nel cervello, come le cellule di supporto chiamate astrociti, sono rimaste stabili e non hanno mostrato segni di stress o infiammazione aumentata, indipendentemente dal tipo di microglia presente. Ciò suggerisce che, sebbene l'origine della cellula determini la sua risposta genetica interna alla malattia, questa differenza non si traduce necessariamente in un cambiamento massiccio dell'ambiente fisico del cervello in questa fase della malattia.

Lo studio evidenzia una verità fondamentale su queste cellule immunitarie cerebrali: la loro storia conta. Una cellula nata nel cervello conserva una capacità unica di reagire alla malattia che una cellula nata nel midollo osseo semplicemente non possiede, anche quando entrambe vengono collocate nello stesso ambiente. Questa distinzione è cruciale per chiunque speri di sviluppare terapie che sostituiscano la microglia danneggiata per trattare l'Alzheimer. Ciò implica che l'introduzione di nuove cellule immunitarie nel cervello potrebbe non essere sufficiente; il tipo specifico di cellula e la sua origine evolutiva determineranno come essa interagirà con la malattia. I ricercatori hanno scoperto che, sebbene le cellule derivate dal midollo osseo potessero sopravvivere nel cervello, mancavano del kit completo per rispondere alla minaccia amiloide nello stesso modo in cui lo fanno le cellule native del cervello. Questo non significa che tali terapie siano impossibili, ma suggerisce che la fonte delle cellule sostitutive sia una variabile critica che deve essere attentamente considerata per garantire che possano svolgere il lavoro necessario.

In definitiva, questo lavoro fornisce un nuovo modo per studiare queste complesse interazioni. Scambiando le cellule e osservando come reagiscono, gli scienziati sono riusciti a isolare l'effetto dell'origine della cellula dall'effetto della malattia stessa. Hanno dimostrato che le cellule immunitarie residenti nel cervello possiedono un'identità specializzata che è difficile replicare con cellule provenienti da altre parti del corpo. Sebbene le nuove cellule potessero fisicamente sostituire le vecchie, esse portavano con sé un set di istruzioni diverso che cambiava il modo in cui rispondevano alla malattia. Questa scoperta aggiunge un livello di complessità all'idea della sostituzione della microglia, suggerendo che la strada verso una cura potrebbe richiedere non solo nuove cellule, ma il tipo giusto di cellule, capaci di comprendere e reagire all'ambiente unico del cervello come solo un residente nativo può fare.