Direct microglia replacement reveals the impact of ontogeny on murine microglial responses to pathologic amyloid aggregation

El cerebro posee su propio sistema inmunológico dedicado, una red de diminutas células centinela llamadas microglía que patrullan constantemente el tejido nervioso. A diferencia de las células inmunitarias que viajan a través de la sangre, estos centinelas nacen en las primeras etapas de la vida, durante el desarrollo fetal, y permanecen en su lugar durante toda la vida del organismo. Su función es mantener el orden, eliminando los desechos celulares y responciendo ante las lesiones. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, estas células se convierten en parte del problema. A medida que comienzan a formarse cúmulos de proteínas tóxicas conocidos como placas amiloides, la microglía cambia su comportamiento, a veces fallando en la eliminación de los desechos o incluso liberando sustancias químicas que dañan las neuronas cercanas. Debido a que estas células son tan centrales en el proceso de la enfermedad, los científicos se han preguntado si reemplazar la microglía envejecida o defectuosa del cerebro con una nueva, sana, podría reiniciar el sistema y frenar la enfermedad. Una pregunta importante sigue siendo: ¿importa de dónde provienen estas nuevas células? Si introducimos células cultivadas a partir de la médula ósea o de células madre, ¿se comportarán exactamente como los residentes originales del cerebro, o su diferente origen hará que respondan de manera distinta a la enfermedad?

Un equipo de investigadores de la Universidad de Pensilvania y el Hospital Infantil de Filadelfia se propuso responder a esto realizando un intercambio directo de estas células cerebrales en ratones. Utilizaron una cepa específica de ratones que desarrolla rápidamente las placas amiloides características del Alzheimer. Primero, eliminaron la microglía existente de los ratones utilizando un fármaco que bloquea la señal que estas células necesitan para sobrevivir. Luego, inyectaron nuevas células donantes directamente en el cerebro para repoblar el espacio vacío. Para probar cómo importaba el origen de las células, utilizaron tres fuentes diferentes: células derivadas de células madre hematopoyéticas (las células formadoras de sangre que se encuentran en la médula ósea), células que estaban programadas genéticamente para crecer indefinidamente en una placa de laboratorio y células primarias tomadas de los cerebros de ratones recién nacidos. Los investigadores esperaron hasta que los ratones cumplieran cinco meses, un momento en el que las placas amiloides ya estaban bien establecidas, para ver cómo habían progresado las nuevas células y cómo habían cambiado el entorno cerebral.

Los resultados mostraron que el procedimiento de trasplante funcionó notablemente bien. Las nuevas células se establecieron con éxito en el cerebro, llenando el vacío dejado por la microglía eliminada y adoptando la forma y apariencia general de sus predecesoras. Sin embargo, cuando los investigadores observaron de cerca lo que estas células estaban haciendo, surgió una diferencia sorprendente basada en su origen. Las células que provenían de cerebros de recién nacidos se comportaron de forma muy similar a la microglía original. Cuando se encontraron con las placas amiloides, cambiaron a un modo protector específico, activando un conjunto de genes diseñados para manejar el entorno tóxico. En contraste, las células derivadas de la médula ósea o de las líneas cultivadas en laboratorio no realizaron este mismo cambio. Aunque vivían en el mismo cerebro enfermo, rodeadas de las mismas placas tóxicas, permanecieron estancadas en un estado diferente. No lograron activar plenamente el programa genético protector que las células nacidas en el cerebro activaron, y no interactuaron con las placas de manera tan efectiva.

A pesar de estas profundas diferencias en cómo se comportaban las células a nivel molecular, el impacto general en el cerebro fue sorprendentemente pequeño. Los investigadores midieron la cantidad de placa amiloide en el cerebro y descubrieron que las nuevas células, independientemente de su fuente, no eliminaron las placas más rápido que las células originales, ni empeoraron la enfermedad. Del mismo modo, las otras células en el cerebro, como las células de soporte llamadas astrocitos, se mantuvieron estables y no mostraron signos de mayor estrés o inflamación, independientemente de qué tipo de microglía estuviera presente. Esto sugiere que, si bien el origen de la célula dicta su respuesta genética interna a la enfermedad, esta diferencia no se traduce necesariamente en un cambio masivo en el entorno físico del cerebro en esta etapa de la enfermedad.

El estudio resalta una verdad fundamental sobre estas células inmunitarias cerebrales: su historia importa. Una célula nacida en el cerebro retiene una capacidad única para reaccionar a la enfermedad que una célula nacida en la médula ósea simplemente no posee, incluso cuando ambas se colocan en el mismo entorno. Esta distinción es crucial para cualquiera que aspire a desarrollar terapias que reemplacen la microglía dañada para tratar el Alzheimer. Esto implica que el simple hecho de introducir nuevas células inmunitarias en el cerebro puede no ser suficiente; el tipo específico de célula y su origen de desarrollo determinarán cómo interactúa con la enfermedad. Los investigadores descubrieron que, si bien las células derivadas de la médula ósea podían sobrevivir en el cerebro, carecían del kit de herramientas completo para responder a la amenaza amiloide de la misma manera que lo hacen las células nativas del cerebro. Esto no significa que tales terapias sean imposibles, pero sí sugiere que la fuente de las células de reemplazo es una variable crítica que debe considerarse cuidadosamente para asegurar que puedan realizar el trabajo necesario.

En última instancia, este trabajo proporciona una nueva forma de estudiar estas complejas interacciones. Al intercambiar las células y observar cómo reaccionan, los científicos pudieron aislar el efecto del origen de la célula del efecto de la enfermedad en sí misma. Demostraron que las células inmunitarias residentes del cerebro poseen una identidad especializada que es difícil de replicar con células de otras partes del cuerpo. Si bien las nuevas células podían reemplazar físicamente a las antiguas, traían consigo un conjunto de instrucciones diferente que cambió su forma de responder a la enfermedad. Este hallazgo añade una capa de complejidad a la idea del reemplazo de la microglía, sugiriendo que el camino hacia una cura puede requerir no solo nuevas células, sino el tipo de células adecuadas, capaces de comprender y reaccionar al entorno único del cerebro de la misma manera que solo un residente nativo puede hacerlo.