Restoration of mitophagy by crebanine suppresses sevoflurane-induced microglial activation and cognitive deficits by blocking mitochondrial DNA-triggered cGAS–STING pathway

हर साल, लाखों लोग सर्जरी से गुजरते हैं, और कई लोगों के लिए, रिकवरी का मतलब केवल घाव का भरना नहीं होता है। बड़ी संख्या में बुजुर्ग वयस्क एनेस्थीसिया (निश्चेतना) का प्रभाव खत्म होने के बाद एक धुंधली, लंबे समय तक रहने वाली उलझन का अनुभव करते हैं, जिसे पोस्टऑपरेटिव कॉग्निटिव डिसफंक्शन (सर्जरी के बाद संज्ञानात्मक शिथिलता) के रूप में जाना जाता है। यह स्थिति मरीजों की तेज याददाश्त और स्पष्ट रूप से सोचने की क्षमता को छीन सकती है, जो कभी-कभी हफ्तों या उससे भी अधिक समय तक रह सकती है। हालांकि डॉक्टरों ने लंबे समय से संदेह जताया है कि मस्तिष्क में शरीर की प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा उत्पन्न सूजन इस गिरावट में एक प्रमुख भूमिका निभाती है, लेकिन सटीक घटनाओं की श्रृंखला जो एक सामान्य एनेस्थेटिक को मस्तिष्क की चोट में बदल देती है, एक रहस्य बनी हुई है। विशेष रूप से, वैज्ञानिक इस शुरुआती चिंगारी की तलाश कर रहे थे जो इस भड़काऊ आग को भड़काती है, ताकि इसे शुरू होने से पहले ही रोकने का तरीका खोजा जा सके।

हेनान प्रांतीय पीपल्स अस्पताल, चीन के शोधकर्ताओं ने एक नए अध्ययन में इस चिंगारी का पता मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं की कोशिकीय पुनर्चक्रण प्रणाली (सेल्यूलर रिसाइक्लिंग सिस्टम) में आई खराबी के रूप में लगाया है। उन्होंने एक प्राकृतिक यौगिक 'क्रेबैनिन' (crebanine) पर ध्यान केंद्रित किया, जो एक चढ़ने वाले पौधे में पाया जाता है, यह देखने के लिए कि क्या यह इस प्रणाली की मरम्मत कर सकता है। टीम ने पाया कि सेवोफ्लुरेन (sevoflurane) नामक एक सामान्य एनेस्थेटिक गैस मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं के भीतर मौजूद नन्हे ऊर्जा केंद्रों (पावर प्लांट्स) को नुकसान पहुँचाती है, जिससे उनके आंतरिक तत्व बाहर निकल आते हैं। यह रिसाव एक गलत अलार्म पैदा करता है जो मस्तिष्क को विश्वास दिला देता है कि उस पर हमला हुआ है, जिससे वह सूजन पैदा करता है जो याददाश्त को नुकसान पहुँचाती है। इन क्षतिग्रस्त पावर प्लांट्स को साफ करने की कोशिका की क्षमता को बहाल करके, शोधकर्ताओं ने पाया कि क्रेबैनिन इस अलार्म को बजने से रोक सकता है, जिससे प्रभावी रूप से मस्तिष्क को सर्जरी के बाद होने वाली संज्ञानात्मक गिरावट से बचाया जा सकता है।

यह कहानी मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं से शुरू होती है, जिन्हें माइक्रोग्लिया (microglia) कहा जाता है। ये कोशिकाएं मस्तिष्क के सुरक्षा गार्डों के रूप में कार्य करती हैं, जो लगातार खतरे की तलाश करती रहती हैं। सामान्य परिस्थितियों में, वे शांत और सतर्क रहती हैं। हालाँकि, सेवोफ्लुरेन के संपर्क में आने पर, ये गार्ड उत्तेजित हो जाते हैं। वे सूज जाते हैं और जहरीले रसायन छोड़ना शुरू कर देते हैं जो पास की तंत्रिका कोशिकाओं (नर्व सेल्स) को नुकसान पहुँचाते हैं। शोधकर्ता जानना चाहते थे कि ऐसा क्यों होता है। उन्हें संदेह था कि समस्या माइटोकॉन्ड्रिया (mitochondria) के साथ शुरू होती है, जो कोशिकाओं के भीतर ऊर्जा उत्पन्न करने वाली संरचनाएं हैं। जब माइटोकॉन्ड्रिया क्षतिग्रस्त हो जाते हैं, तो उन्हें हटाया और पुनर्चक्रित किया जाना चाहिए, जिसे माइटोफैगी (mitophagy) कहा जाता है। यदि यह पुनर्चक्रण विफल हो जाता है, तो क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया जमा होने लगते हैं और अपना आनुवंशिक पदार्थ, जिसे माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (mtDNA) कहा जाता है, बाहर लीक करने लगते हैं।

इस सिद्धांत का परीक्षण करने के लिए, वैज्ञानिकों ने लैब डिश में माइक्रोग्लियल कोशिकाओं के साथ काम किया। उन्होंने इन कोशिकाओं को सेवोफ्लुरेन के संपर्क में रखा और देखा कि क्या होता है। जैसा कि उन्हें संदेह था, गैस ने पुनर्चक्रण प्रक्रिया को बाधित कर दिया। कोशिकाएं अपने टूटे हुए माइटोकॉन्ड्रिया को साफ करने में असमर्थ थीं, जिससे कचरे का ढेर लग गया और हानिकारक ऑक्सीजन अणुओं में उछाल आया। इस अराजकता के कारण माइटोकॉन्ड्रिया फट गए, जिससे उनका डीएनए कोशिका के आंतरिक भाग में फैल गया। कोशिका के सेंसर, जो बैक्टीरिया जैसे बाहरी हमलावरों का पता लगाने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं, इस लीक हुए डीएनए को हमले के रूप में समझने लगे। इसने एक शक्तिशाली रक्षा मार्ग (डिफेंस पाथवे) को सक्रिय कर दिया, जिससे माइक्रोग्लिया अत्यधिक आक्रामक मोड में बदल गया और सूजन संबंधी संकेतों की बाढ़ आ गई।

शोधकर्ताओं ने फिर मिश्रण में क्रेबैनिन मिलाया। यह प्राकृतिक यौगिक, जिसका अध्ययन सूजन को कम करने की क्षमता के लिए किया गया था, एक मरम्मत दल (रिपेयर क्रू) के रूप में कार्य करता है। गैस के संपर्क में आने से पहले कोशिकाओं में इसे मिलाने पर, इसने पुनर्चक्रण प्रक्रिया को बहाल कर दिया। क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया को कुशलतापूर्वक हटा दिया गया, जिससे डीएनए के बाहर लीक होने से रोका जा सका। क्योंकि आनुवंशिक पदार्थ माइटोकॉन्ड्रिया के भीतर सुरक्षित रहा, इसलिए गलत अलार्म कभी नहीं बजा। माइक्रोग्लिया शांत रहे, और सूजन की प्रक्रिया शुरू होने से पहले ही रुक गई। यह सुनिश्चित करने के लिए कि यह एकमात्र तरीका नहीं है जिससे क्रेबैनिन काम करता है, वैज्ञानिकों ने एक रासायनिक अवरोधक (इनहिबिटर) के साथ पुनर्चक्रण प्रक्रिया को ब्लॉक कर दिया। जब उन्होंने ऐसा किया, तो क्रेबैनिन ने कोशिकाओं को बचाने की अपनी शक्ति खो दी, जिससे यह सिद्ध हुआ कि दवा की सफलता पूरी तरह से पुनर्चक्रण प्रणाली को ठीक करने पर निर्भर थी।

यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष जीवित जीव में भी सही हैं, टीम ने वृद्ध चूहों (रैट्स) के साथ प्रयोग किया। उन्होंने जानवरों को समूहों में विभाजित किया, जिनमें से कुछ को एनेस्थेटिक गैस के संपर्क में रखा गया और अन्य को नियंत्रण वातावरण में रखा गया। गैस लेने वाले चूहों में मस्तिष्क की समस्या के स्पष्ट संकेत दिखे: उनके मस्तिष्क के ऊतकों में सूजन आ गई, तंत्रिका कोशिकाएं मरने लगीं, और उन्हें वाटर मेज़ (पानी के भूलभुलैया) परीक्षण में सीखने और याद रखने में संघर्ष करना पड़ा। हालाँकि, जिन चूहों को गैस एक्सपोजर से पहले क्रेबैनिन दिया गया था, उनकी स्थिति बहुत बेहतर रही। उनके मस्तिष्क में बहुत कम सूजन देखी गई, उनकी तंत्रिका कोशिकाएं जीवित रहीं, और उन्होंने स्वस्थ जानवरों की तरह ही सहजता से भूलभुलैया को पार किया। दवा ने केवल नुकसान को कम नहीं किया; बल्कि इसने जानवरों की सोचने और सीखने की क्षमता को भी संरक्षित किया, जिससे प्रभावी रूप से उन्हें एनेस्थीसिया के बाद होने वाले संज्ञानात्मक कोहरे से बचाया जा सका।

यह अध्ययन एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है कि कैसे एक सामान्य एनेस्थेटिक उम्रदराज मस्तिष्क को नुकसान पहुँचा सकता है और यह इसे रोकने का एक संभावित तरीका भी बताता है। यह दिखाता है कि क्षति कोई यादृच्छिक दुर्घटना नहीं है, बल्कि एक विशिष्ट श्रृंखला अभिक्रिया (चेन रिएक्शन) है जो कोशिकीय कचरे की सफाई में विफलता से शुरू होती है। सफाई दल को ठीक करके, शोधकर्ता इस श्रृंखला अभिक्रिया को उसके स्रोत पर ही रोकने में सक्षम रहे। हालांकि क्रेबैनिन अभी तक मनुष्यों के लिए उपचार के रूप में उपलब्ध नहीं है, लेकिन यह कार्य सुझाव देता है कि कोशिका की पुनर्चक्रण मशीनरी को लक्षित करना रोगियों को सर्जरी के संज्ञानात्मक दुष्प्रभावों से बचाने के लिए एक शक्तिशाली रणनीति हो सकती है। ये निष्कर्ष एक उम्मीद की किरण जगाते हैं कि एक दिन, सर्जरी के बाद होने वाली मानसिक उलझन के कोहरे को बनने से पहले ही हटाया जा सकेगा।