Restoration of mitophagy by crebanine suppresses sevoflurane-induced microglial activation and cognitive deficits by blocking mitochondrial DNA-triggered cGAS–STING pathway

Jedes Jahr durch undergoen Millionen von Menschen Operationen, und für viele beinhaltet die Genesung mehr als nur das Heilen einer Wunde. Eine beträchtliche Anzahl älterer Erwachsener erlebt eine neblige, anhaltende Verwirrung, nachdem die Anästhesie abgeklungen ist – ein Zustand, der als postoperative kognitive Dysfunktion bekannt ist. Dieser Zustand kann Patienten ihres scharfen Gedächtnisses und ihrer Fähigkeit, klar zu denken, berauben, manchmal über Wochen oder sogar länger. Während Ärzte schon lange vermuten, dass die Entzündung, die durch die Immunzellen des Körpers im Gehirn verursacht wird, eine entscheidende Rolle bei diesem Rückgang spielt, blieb die genaue Kette der Ereignisse, die ein Routine-Anästhetikum in eine Hirnverletzung verwandelt, ein Rätsel. Insbesondere haben Wissenschaftler nach dem ersten Funken gesucht, der dieses Entzündungsfeuer entfacht, in der Hoffnung, einen Weg zu finden, um es zu stoppen, bevor es überhaupt entsteht.

In einer neuen Studie haben Forscher des Henan Provincial People's Hospital in China diesen Funken auf einen Zusammenbruch des zellulären Recyclingsystems der Immunzellen des Gehirns zurückgeführt. Sie konzentrierten sich auf eine natürliche Verbindung namens Crebanin, die in einer Kletterpflanze vorkommt, um zu sehen, ob sie dieses System reparieren kann. Das Team entdeckte, dass ein gängiges Anästhesiegas namens Sevofluran die winzigen Kraftwerke innerhalb der Gehirn-Immunzellen beschädigt, was dazu führt, dass deren interne Inhalte auslaufen. Dieses Auslaufen löst einen Fehlalarm aus, der das Gehirn davon überzeugt, unter Angriff zu stehen, was zu der Entzündung führt, die das Gedächtnis schädigt. Indem sie die Fähigkeit der Zelle wiederherstellten, diese beschädigten Kraftwerke auszusortieren, fanden die Forscher heraus, dass Crebanin den Alarm stoppen konnte, indem es effektiv verhinderte, dass er ausgelöst wurde, wodurch das Gehirn vor dem kognitiven Abbau geschützt wurde, der normalerweise nach einer Operation auftritt.

Die Geschichte beginnt mit den Immunzellen des Gehirns, bekannt als Mikroglia. Diese Zellen fungieren als Sicherheitswachleute des Gehirns, die ständig nach Problemen Ausschau halten. Unter normalen Bedingungen sind sie ruhig und wachsam. Wenn sie jedoch Sevofluran ausgesetzt werden – einem Gas, das weit verbreitet eingesetzt wird, um Patienten während einer Operation schlafen zu lassen – werden diese Wachleute unruhig. Sie schwellen an und beginnen, toxische Chemikalien freizusetzen, die benachbarte Nervenzellen schädigen. Die Forscher wollten wissen, warum das passiert. Sie vermuteten, dass das Problem bei den Mitochondrien begann, den Strukturen innerhalb der Zellen, die Energie erzeugen. Wenn Mitochondrien beschädigt werden, müssen sie entfernt und recycelt werden, ein Prozess, der Mitophagie genannt wird. Wenn dieses Recycling fehlschlägt, häufen sich die beschädigten Mitochondrien an und beginnen, ihr genetisches Material, bekannt als mitochondriale DNA, in den Hauptteil der Zelle auszulecken.

Um diese Theorie zu testen, arbeiteten die Wissenschaftler mit Mikrogliazellen in einer Laborschale. Sie setzten diese Zellen Sevofluran aus und beobachteten, was geschah. Wie sie vermutet hatten, störte das Gas den Recyclingprozess. Die Zellen konnten ihre beschädigten Mitochondrien nicht mehr aussortieren, was zu einer Anhäufung von Abfall und einem Anstieg schädlicher Sauerstoffmoleküle führte. Dieses Chaos verursachte das Platzen der Mitochondrien, wodurch deren DNA in das Innere der Zelle verschüttet wurde. Die Sensoren der Zelle, die darauf ausgelegt sind, fremde Eindringlinge wie Bakterien zu erkennen, verwechselten diese ausgelleckte DNA mit einem Angriff. Dies löste einen starken Verteidigungsweg aus, der die Mikroglia dazu brachte, in einen hochgradig aggressiven Modus zu wechseln und eine Flut von Entzündungssignalen freizusetzen.

Die Forscher führten dann Crebanin der Mischung hinzu. Diese natürliche Verbindung, die auf ihre Fähigkeit untersucht wurde, Entzündungen zu reduzieren, agierte wie ein Reparaturtrupp. Als es den Zellen vor der Gasexposition hinzugefügt wurde, stellte es den Recyclingprozess wieder her. Die beschädigten Mitochondrien wurden effizient entfernt, was verhinderte, dass die DNA auslief. Da das genetische Material innerhalb der Mitochondrien eingeschlossen blieb, wurde der Fehlalarm nie ausgelöst. Die Mikroglia blieben ruhig, und die Entzündungskaskade wurde gestoppt, bevor sie überhaupt beginnen konnte. Um sicherzustellen, dass dies der einzige Weg war, auf dem Crebanin wirkte, blockierten die Wissenschaftler den Recyclingprozess mit einem chemischen Inhibitor. Als sie dies taten, verlor Crebanin seine Kraft, die Zellen zu schützen, was bewies, dass der Erfolg des Medikaments vollständig von der Reparatur des Recyclingsystems abhing.

Um zu sehen, ob diese Erkenntnisse auch in einem lebenden Tier Bestand hatten, wechselte das Team zu einem Experiment mit älteren Ratten. Sie teilten die Tiere in Gruppen ein, wobei einige dem Anästhesiegas und andere einer Kontrollumgebung ausgesetzt wurden. Die Ratten, die das Gas einatmeten, zeigten klare Anzeichen von Problemen im Gehirn: Ihr Hirngewebe entzündete sich, Nervenzellen begannen zu sterben, und sie hatten Schwierigkeiten beim Lernen und Erinnern in einem Wasserlabyrinth-Test. Die Ratten, die jedoch vor der Gasexposition Crebanin erhielten, schnitten viel besser ab. Ihre Gehirne zeigten weita viel weniger Entzündungen, ihre Nervenzellen überlebten, und sie navigierten das Labyrinth mit der gleichen Leichtigkeit wie gesunde Tiere. Das Medikament reduzierte nicht nur den Schaden, sondern bewahrte die Fähigkeit der Tiere zu denken und zu lernen, indem es sie effektiv vor dem kognitiven Nebel schützte, der normalerweise auf eine Anästhesie folgt.

Die Studie liefert eine klare Karte darüber, wie ein gängiges Anästhetikum das alternde Gehirn schädigen kann, und bietet einen potenziellen Weg, dies zu verhindern. Sie zeigt, dass der Schaden kein zufälliger Unfall ist, sondern eine spezifische Kettenreaktion, die mit einem Versagen der zellulären Abfallentsorgung beginnt. Indem sie die Entsorgungstrupps reparierten, konnten die Forscher die Kettenreaktion an ihrer Quelle stoppen. Obwohl Crebanin noch kein Medikament für Menschen ist, legt die Arbeit nahe, dass die gezielte Beeinflussung der Recyclingmechanismen der Zelle eine leistungsstarke Strategie sein könnte, um Patienten vor den kognitiven Nebenwirkungen von Operationen zu schützen. Die Ergebnisse bieten einen Hoffnungsschimmer, dass man eines Tages den Nebel der postoperativen Verwirrung lichten könnte, bevor er überhaupt entsteht.