Restoration of mitophagy by crebanine suppresses sevoflurane-induced microglial activation and cognitive deficits by blocking mitochondrial DNA-triggered cGAS–STING pathway

매년 수백만 명의 사람들이 수술을 받으며, 많은 이들에게 회복 과정은 단순히 상처가 아무는 것 이상의 의미를 갖습니다. 상당수의 노인들은 마취에서 깨어난 후 멍하고 지속적인 혼란 상태를 경험하는데, 이를 수술 후 인지 기능 장애라고 합니다. 이 상태는 환자의 예리한 기억력과 명료한 사고 능력을 앗아갈 수 있으며, 때로는 몇 주 또는 그보다 더 오래 지속되기도 합니다. 의사들은 뇌 속 면역 세포에 의한 염증이 이러한 기능 저하에 주요한 역할을 한다고 오랫동안 의심해 왔지만, 일반적인 마취제가 어떻게 뇌 손상으로 이어지는지에 대한 정확한 사건의 연쇄 고리는 여전히 미스터리로 남아 있었습니다. 특히, 과학자들은 이 염증의 불길을 일으키는 초기 불꽃이 무엇인지 찾아내어, 그것이 시작되기 전에 차단할 방법을 찾고자 노력해 왔습니다.

중국 허난성 인민 병원의 연구진은 새로운 연구를 통해 이 불꽃의 원인이 뇌 면역 세포의 세포 재활용 시스템의 붕괴에 있다는 것을 밝혀냈습니다. 그들은 이 시스템을 수리할 수 있는지 확인하기 위해 덩굴 식물에서 발견되는 천연 화합물인 크레바닌(crebanine)에 주목했습니다. 연구팀은 흔히 사용되는 마취 가스인 세보플루란(sevoflurane)이 뇌 면역 세포 내부의 작은 발전소들을 손상시켜 내부 내용물을 유출시킨다는 사실을 발견했습니다. 이 유출은 뇌가 공격받고 있다고 믿게 만드는 가짜 경보를 울려, 기억력을 해치는 염증을 유발합니다. 연구진은 손상된 발전소를 청소하는 세포의 능력을 복구함으로써, 크레바닌이 경보가 울리는 것을 막아 수술 후에 흔히 나타나는 인지 기능 저하로부터 뇌를 효과적으로 보호할 수 있다는 것을 발견했습니다.

이야기는 뇌의 면역 세포인 미세아교세포(microglia)로부터 시작됩니다. 이 세포들은 뇌의 보안 요원으로서 끊임없이 문제를 감시합니다. 정상적인 상태에서 이들은 차분하고 경계 태세를 유지합니다. 그러나 수술 중 환자를 잠들게 하기 위해 널리 사용되는 가스인 세보플루란에 노출되면, 이 보안 요원들은 흥분 상태가 됩니다. 이들은 부풀어 오르고 주변 신경 세포를 손상시키는 독성 화학 물질을 방출하기 시작합니다. 연구진은 왜 이런 일이 일어나는지 알고 싶었습니다. 그들은 문제가 세포 내부의 에너지를 생성하는 구조물인 미토콘드리아에서 시작된다고 의심했습니다. 미토콘드리아가 손상되면 이를 제거하고 재활용해야 하는데, 이 과정을 미토파지(mitophagy)라고 합니다. 만약 이 재활용이 실패하면, 손상된 미토콘드리아가 쌓이게 되고 이들이 자신의 유전 물질, 즉 미토콘드리아 DNA를 세포 내부로 유출시키기 시작합니다.

이 이론을 테스트하기 위해 과학자들은 실험실 접시 안의 미세아교세포를 대상으로 연구를 진행했습니다. 그들은 이 세포들을 세보플루란에 노출시키고 어떤 일이 일어나는지 관찰했습니다. 그들의 의심대로, 가스는 재활용 과정을 방해했습니다. 세포들은 더 이상 부서진 미토콘드리아를 치울 수 없게 되었고, 이는 폐기물의 축적과 유해한 산소 분자의 급증으로 이어졌습니다. 이 혼란은 미토콘드리아를 파열시켜 세포 내부로 DNA를 쏟아내게 만들었습니다. 박테리아와 같은 외부 침입자를 탐지하도록 설계된 세포의 센서들은 이 유출된 DNA를 공격으로 오인했습니다. 이는 강력한 방어 경로를 촉발하여, 미세아교세포가 매우 공격적인 모드로 전환되어 염증 신호를 쏟아내게 만들었습니다.

연구진은 여기에 크레바닌을 투입했습니다. 염증을 줄이는 능력으로 연구되어 온 이 천연 화합물은 수리 팀 역할을 했습니다. 가스 노출 전에 세포에 크레바닌을 추가했을 때, 이는 재활용 과정을 복구했습니다. 손상된 미토콘드리아가 효율적으로 제거되었고, 이로 인해 DNA가 밖으로 새어 나가는 것을 방지했습니다. 유전 물질이 미토콘드리아 내부에 갇혀 있었기 때문에 가짜 경보가 울리지 않았습니다. 미세아교세포는 차분함을 유지했고, 염증의 연쇄 반응은 시작되기도 전에 차단되었습니다. 이것이 크레바닌이 작용하는 유일한 방법인지 확인하기 위해, 과학자들은 화학적 억제제를 사용하여 재활용 과정을 차단했습니다. 그렇게 했을 때 크레바닌은 세포를 보호하는 힘을 잃었으며, 이는 약물의 성공이 전적으로 재활용 시스템을 고치는 것에 달려 있음을 입증했습니다.

이러한 발견이 살아있는 동물에서도 유효한지 확인하기 위해, 연구팀은 노령 쥐를 이용한 실험으로 넘어갔습니다. 그들은 동물들을 그룹으로 나누어, 일부는 마취 가스에 노출시키고 다른 일부는 대조 환경에 두었습니다. 가스를 흡입한 쥐들은 명확한 뇌 문제 징후를 보였습니다. 뇌 조직이 염증을 일으켰고, 신경 세포가 죽기 시작했으며, 물 미로 테스트에서 학습과 기억에 어려움을 겪었습니다. 그러나 가스 노출 전에 크레바닌을 투여받은 쥐들은 훨씬 더 양호한 상태를 보였습니다. 그들의 뇌는 염증이 훨씬 적었고, 신경 세포가 생존했으며, 건강한 동물들과 마찬가지로 쉽게 미로를 통과했습니다. 이 약물은 단순히 손상을 줄이는 것에 그치지 않고, 동물의 사고 및 학습 능력을 보존하여 수술 후 발생하는 인지적 안개를 효과적으로 막아주었습니다.

이 연구는 흔한 마취제가 어떻게 노화된 뇌를 해칠 수 있는지에 대한 명확한 지도를 제공하며, 이를 예방할 수 있는 잠재적인 방법을 제시합니다. 이는 손상이 무작위적인 사고가 아니라, 세포 폐기물을 청소하는 데 실패하면서 시작되는 특정한 연쇄 반응임을 보여줍니다. 청소 팀을 수리함으로써, 연구진은 그 근원에서부터 연쇄 반응을 멈출 수 있었습니다. 크레바닌이 아직 인간을 위한 치료제는 아니지만, 이 연구는 세포의 재활용 기계를 표적으로 삼는 것이 환자를 수술 후 부작용으로부터 보호하는 강력한 전략이 될 수 있음을 시사합니다. 이 발견은 언젠가 수술 후의 혼란이라는 안개가 형성되기도 전에 걷힐 수 있다는 희망의 빛을 보여줍니다.