Restoration of mitophagy by crebanine suppresses sevoflurane-induced microglial activation and cognitive deficits by blocking mitochondrial DNA-triggered cGAS–STING pathway

Elk jaar ondergaan miljoenen mensen een operatie, en voor velen houdt het herstel meer in dan alleen het genezen van een wond. Een aanzienlijk aantal oudere volwassenen ervaart een wazige, aanhoudende verwarring nadat de anesthesie is uitgewerkt, een conditie die bekend staat als postoperatieve cognitieve disfunctie. Deze staat kan patiënten hun scherpe geheugen en het vermogen om helder na te denken beroven, soms voor weken of zelfs langer. Hoewel artsen al lang vermoedden dat de ontsteking veroorzaakt door de immuuncellen in de hersenen een belangrijke rol speelt bij deze achteruitgang, is de exacte keten van gebeurtenissen die een routineuze anesthesie in een hersenbeschadiging verandert, een mysterie gebleven. Specifiek hebben wetenschappers gezocht naar de initiële vonk die het ontstekingsvuur aanwakkert, in de hoop een manier te vinden om dit te stoppen voordat het begint.

In een nieuwe studie hebben onderzoekers van het Henan Provincial People's Hospital in China deze vonk herleid tot een defect in het cellulaire recyclingsysteem van de immuuncellen in de hersenen. Ze richtten zich op een natuurlijke verbinding genaamd crebanine, die voorkomt in een klimplant, om te zien of dit systeem gerepareerd kon worden. Het team ontdekte dat een veelgebruikt anesthesiegas genaamd sevofluraan de minuscule energiecentrales binnen de immuuncellen van de hersenen beschadigt, waardoor ze hun interne inhoud lekken. Dit lekken triggert een vals alarm dat de hersenen ervan overtuigt dat ze onder aanval staan, wat leidt tot de ontsteking die het geheugen beschadigt. Door het vermogen van de cel te herstellen om deze beschadigde energiecentrales op te ruimen, ontdekten de onderzoekers dat crebanine het alarm kon stoppen, waardoor de hersenen effectief werden beschermd tegen de cognitieve achteruitgang die gewoonlijk na een operatie optreedt.

Het verhaal begint met de immuuncellen van de hersenen, bekend als microglia. Deze cellen fungeren als de beveiligers van de hersenen en scannen constant op problemen. Onder normale omstandigheden zijn ze kalm en waakzaam. Echter, wanneer ze worden blootgesteld aan sevofluraan, een gas dat wijdverbreid wordt gebruikt om patiënten tijdens de operatie in slaap te houden, raken deze bewakers echter onrustig. Ze zwellen op en beginnen giftige chemicaliën vrij te geven die nabijgelegen zenuwcellen beschadigen. De onderzoekers wilden weten waarom dit gebeurt. Ze vermoedden dat het probleem begon bij de mitochondriën, de structuren in cellen die energie genereren. Wanneer mitochondriën beschadigd raken, moeten ze worden verwijderd en gerecycled, een proces dat autofagie van mitochondriën of mitophagy wordt genoemd. Als deze recycling faalt, stapelen de beschadigde mitochondriën zich op en beginnen ze hun genetisch materiaal, bekend als mitochondriaal DNA, te lekken in het hoofdgedeelte van de cel.

Om deze theorie te testen, werkten de wetenschappers met microgliale cellen in een laboratoriumschaaltje. Ze stelden deze cellen bloot aan sevofluraan en observeerden wat er gebeurde. Zoals ze vermoedden, verstoorde het gas het recyclingproces. De cellen konden de beschadigde mitochondriën niet langer opruimen, wat leidde tot een ophoping van afval en een piek in schadelijke zuurstofmoleculen. Deze chaos zorgde ervoor dat de mitochondriën scheurden, waardoor hun DNA in het binnenste van de cel vrijkwam. De sensoren van de cel, die ontworpen zijn om vreemde indringers zoals bacteriën te detecteren, vergaven dit gelekte DNA voor een aanval. Dit triggerde een krachtige defensieve route, waardoor de microglia overgingen in een zeer agressieve modus en een vloedgolf aan ontstekingssignalen vrijkwam.

De onderzoekers voegden vervolgens crebanine toe aan het mengsel. Deze natuurlijke verbinding, die is bestudeerd vanwege haar vermogen om ontstekingen te verminderen, trad op als een reparatieteam. Wanneer het aan de cellen werd toegevoegd vóór de blootstelling aan het gas, herstelde het het recyclingproces. De beschadigde mitochondriën werden efficiënt opgeruimd, waardoor het voorkomen werd dat het DNA naar buiten lekte. Omdat het genetische materiaal binnen de mitochondriën op slot bleef, ging het valse alarm nooit af. De microglia bleven kalm en de ontstekingscascade werd gestopt voordat deze kon beginnen. Om er zeker van te zijn dat dit de enige manier was waarop crebanine werkte, blokkeerden de wetenschappers het recyclingproces met een chemische inhibitor. Toen zij dit deden, verloor crebanine haar kracht om de cellen te beschermen, wat bewees dat het succes van het medicijn volledig afhankelijk was van het repareren van het recyclingsysteem.

Om te zien of deze bevindingen ook in een levend dier standhielden, gingen het team over naar een experiment met oudere ratten. Ze verdeelden de dieren in groepen, waarbij sommigen werden blootgesteld aan het anesthesiegas en anderen aan een controle-omgeving. De ratten die het gas inademden, vertoonden duidelijke tekenen van hersenproblemen: hun hersenweefsel raakte ontstoken, zenuwcellen begonnen te sterven en ze hadden moeite met leren en onthouden in een watertraject-test (water maze). De ratten die echter crebanine ontvingen vóór de blootstelling aan het gas, deden het veel beter. Hun hersenen vertoonden veel minder ontsteking, hun zenuwcellen overleefden en ze navigeerden door de doolhof met dezelfde gemak als gezonde dieren. Het medicijn verminderde niet alleen de schade; het behield het vermogen van de dieren om te denken en te leren, waardoor ze effectief werden beschermd tegen de cognitieve mist die gewoonlijk volgt op anesthesie.

De studie biedt een duidelijke kaart van hoe een gangbaar anestheticum de verouderende hersenen kan beschadigen en biedt een potentiële manier om dit te voorkomen. Het laat zien dat de schade geen willekeurig ongeluk is, maar een specifieke kettingreactie die begint met een falen in het opruimen van cellulair afval. Door de opruimploeg te repareren, waren de onderzoekers in staat om de kettingreactie bij de bron te stoppen. Hoewel crebanine nog geen behandeling voor mensen is, suggereert het werk dat het gericht zijn op de recyclingmachinerie van de cel een krachtige strategie kan zijn om patiënten te beschermen tegen de cognitieve bijwerkingen van chirurgie. De bevindingen bieden een sprankje hoop dat de mist van postoperatieve verwarring op een dag zelfs voordat deze vormt, kan worden opgeheven.