Restoration of mitophagy by crebanine suppresses sevoflurane-induced microglial activation and cognitive deficits by blocking mitochondrial DNA-triggered cGAS–STING pathway

Ogni anno, milioni di persone si sottopongono a interventi chirurgici e, per molti, il recupero comporta molto più che la semplice guarigione di una ferita. Un numero significativo di anziani sperimenta una confusione nebbiosa e persistente dopo che l'anestesia svanisce, una condizione nota come disfunzione cognitiva postoperatoria. Questo stato può privare i pazienti della loro prontezza di memoria e della capacità di pensare chiaramente, talvolta per settimane o anche più a lungo. Sebbene i medici sospettino da tempo che l'infiammazione causata dalle cellule immunitarie del corpo nel cervello giochi un ruolo fondamentale in questo declino, l'esatta catena di eventi che trasforma un comune anestetico in un danno cerebrale è rimasta un mistero. Nello specifico, gli scienziati cercavano la scintilla iniziale che innesca questo incendio infiammatorio, sperando di trovare un modo per fermarlo prima che inizi.

In uno studio recente, ricercatori dell'Ospedale del Popolo della Provincia di Henan, in Cina, hanno tracciato questa scintilla in un guasto del sistema di riciclo cellulare delle cellule immunitarie del cervello. Si sono concentrati su un composto naturale chiamato crebanina, presente in una pianta rampicante, per vedere se potesse riparare questo sistema. Il team ha scoperto che un comune gas anestetico, il sevoflurano, danneggia le minuscole centrali elettriche all'interno delle cellule immunitarie cerebrali, causando la fuoriuscita del loro contenuto interno. Questa perdita innesca un falso allarme che convince il cervello di essere sotto attacco, portando all'infiammazione che danneggia la memoria. Ripristinando la capacità della cellula di eliminare queste centrali elettriche danneggiate, i ricercatori hanno scoperto che la crebanina poteva impedire all'allarme di suonare, proteggendo efficacemente il cervello dal declino cognitivo solitamente osservato dopo l'intervento.

La storia inizia con le cellule immunitarie del cervello, note come microglia. Queste cellule agiscono come guardie giurate del cervello, monitorando costantemente alla ricerca di problemi. In condizioni normali, sono calme e vigili. Tuttavia, quando esposte al sevoflurano, un gas ampiamente utilizzato per mantenere i pazienti nel sonno, queste guardie diventano agitate. Si gonfiano e iniziano a rilasciare sostanze chimiche tossiche che danneggiano le cellule nervose vicine. I ricercatori volevano sapere perché ciò accada. Sospettavano che il problema iniziasse con i mitocondri, le strutture all'interno delle cellule che generano energia. Quando i mitocondri vengono danneggiati, devono essere rimossi e riciclati, un processo chiamato mitofagia. Se questo riciclo fallisce, i mitocondri danneggiati si accumulano e iniziano a perdere il proprio materiale genetico, noto come DNA mitocondriale, nella parte principale della cellula.

Per testare questa teoria, gli scienziati hanno lavorato con cellule della microglia in una piastra da laboratorio. Hanno esposto queste cellule al sevoflurano e hanno osservato cosa accadeva. Come sospettavano, il gas ha interrotto il processo di riciclo. Le cellule non erano più in grado di eliminare i propri mitocondri rotti, portando a un accumulo di rifiuti e a un aumento delle molecole di ossigeno dannose. Questo caos ha causato la rottura dei mitocondri, facendo fuoriuscire il loro DNA all'interno della cellula. I sensori della cellula, progettati per rilevare invasori esterni come i batteri, hanno scambiato questo DNA fuoriuscito per un attacco. Ciò ha innescato una potente via di difesa, facendo sì che la microglia passasse a una modalità altamente aggressiva e rilasciasse un'ondata di segnali infiammatori.

I ricercatori hanno poi introdotto la crebanina nella miscela. Questo composto naturale, che è stato studiato per la sua capacità di ridurre l'infiammazione, ha agito come una squadra di riparazione. Aggiunta alle cellule prima dell'esposizione al gas, ha ripristinato il processo di riciclo. I mitocondri danneggiati venivano eliminati efficientemente, impedendo al DNA di fuoriuscire. Poiché il materiale genetico rimaneva sigillato all'interno dei mitocondri, il falso allarme non è mai scattato. La microglia è rimasta calma e la cascata infiammatoria è stata fermata prima ancora di iniziare. Per essere certi che questo fosse l'unico modo in cui la crebanina funzionasse, gli scienziati hanno bloccato il processo di riciclo con un inibitore chimico. Quando hanno fatto questo, la crebanina ha perso il suo potere di proteggere le cellule, dimostrando che il successo del farmaco dipendeva interamente dal ripristino del sistema di riciclo.

Per vedere se questi risultati valessero anche in un animale vivente, il team si è spostato su un esperimento con ratti anziani. Hanno diviso gli animali in gruppi, esponendo alcuni al gas anestetico e altri a un ambiente di controllo. I ratti che hanno respirato il gas hanno mostrato chiari segni di problemi cerebrali: il tessuto cerebrale è diventato infiammato, le cellule nervose hanno iniziato a morire e gli animali hanno avuto difficoltà nell'imparare e ricordare in un test con labirinto acquatico. Tuttavia, i ratti che avevano ricevuto la crebanina prima dell'esposizione al gas sono stati molto meglio. I loro cervelli mostravano molta meno infiammazione, le loro cellule nervose sono sopravvissute e navigavano nel labirinto con la stessa facilità degli animali sani. Il farmaco non ha solo ridotto il danno; ha preservato la capacità degli animali di pensare e imparare, proteggendoli efficacemente dalla nebbia cognitiva che solitamente segue l'anestesia.

Lo studio fornisce una mappa chiara di come un comune anestetico possa danneggiare il cervello invecchiato e offre una potenziale via per prevenirlo. Dimostra che il danno non è un incidente casuale, ma una specifica reazione a catena che inizia con un guasto nella pulizia dei rifiuti cellulari. Riparando la squadra di pulizia, i ricercatori sono stati in grado di fermare la reazione a catena alla sua fonte. Sebbene la crebanina non sia ancora un trattamento per gli esseri umani, il lavoro suggerisce che mirare alla macchina di riciclo cellulare potrebbe essere una strategia potente per proteggere i pazienti dagli effetti collaterali cognitivi della chirurgia. Le scoperte offrono un barlume di speranza che un giorno la nebbia della confusione postoperatoria possa essere dissipata prima ancora che si formi.