Restoration of mitophagy by crebanine suppresses sevoflurane-induced microglial activation and cognitive deficits by blocking mitochondrial DNA-triggered cGAS–STING pathway

Chaque année, des millions de personnes subissent une intervention chirurgicale et, pour beaucoup, la convalescence implique bien plus que la simple cicatrisation d'une plaie. Un nombre important de personnes âgées souffre d'une confusion persistante et embrumée après l'effet de l'anesthésie, un état connu sous le nom de dysfonctionnement cognitif postopératoire. Cet état peut priver les patients de leur vivacité de mémoire et de leur capacité à réfléchir clairement, parfois pendant des semaines ou même plus longtemps. Bien que les médecins soupçonnent depuis longtemps que l'inflammation causée par les cellules immunitaires du cerveau joue un rôle majeur dans ce déclin, la chaîne exacte d'événements qui transforme une anesthésie de routine en une lésion cérébrale est restée un mystère. Plus précisément, les scientifiques cherchaient l'étincelle initiale qui déclenche ce feu inflammatoire, espérant trouver un moyen de l'arrêter avant qu'il ne commence.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l'hôpital provincial de la population du Henan, en Chine, ont retracé cette étincelle jusqu'à une défaillance du système de recyclage cellulaire des cellules immunitaires du cerveau. Ils se sont concentrés sur un composé naturel appelé crébanine, présent dans une plante grimpante, pour voir s'il pouvait réparer ce système. L'équipe a découvert qu'un gaz anesthésique courant, le sévoflurane, endommage les minuscules centrales énergétiques à l'intérieur des cellules immunitaires cérébrales, provoquant la fuite de leur contenu interne. Cette fuite déclenche une fausse alerte qui convainc le cerveau qu'il est attaqué, entraînant l'inflammation qui nuit à la mémoire. En restaurant la capacité de la cellule à éliminer ces centrales énergétiques endommagées, les chercheurs ont découvert que la crébanine pouvait empêcher l'alarme de retentir, protégeant ainsi efficacement le cerveau du déclin cognitif habituellement observé après une chirurgie.

L'histoire commence avec les cellules immunitaires du cerveau, appelées microglie. Ces cellules agissent comme les gardiens de la sécurité du cerveau, scrutant constamment les problèmes. Dans des conditions normales, elles sont calmes et vigilantes. Cependant, lorsqu'elles sont exposées au sévoflurane, un gaz largement utilisé pour maintenir les patients endormis pendant la chirurgie, ces gardiens deviennent agités. Ils gonflent et commencent à libérer des substances toxiques qui endommagent les cellules nerveuses voisines. Les chercheurs voulaient savoir pourquoi cela se produit. Ils soupçonnaient que le problème commençait avec les mitochondries, les structures à l'intérieur des cellules qui génèrent de l'énergie. Lorsque les mitochondries sont endommagées, elles doivent être éliminées et recyclées, un processus appelé mitophagie. Si ce recyclage échoue, les mitochondries endommagées s'accumulent et commencent à laisser fuir leur matériel génétique, appelé ADN mitochondrial, dans la partie principale de la cellule.

Pour tester cette théorie, les scientifiques ont travaillé avec des cellules microgliales dans une boîte de Pétri. Ils ont exposé ces cellules au sévoflurane et ont observé ce qui se passait. Comme ils le soupçonnaient, le gaz a perturbé le processus de recyclage. Les cellules ne pouvaient plus éliminer leurs mitochondries défectueuses, ce qui entraînait une accumulation de déchets et une augmentation des molécules d'oxygène nocives. Ce chaos a provoqué la rupture des mitochondries, déversant leur ADN dans l'intérieur de la cellule. Les capteurs de la cellule, conçus pour détecter des envahisseurs étrangers comme les bactéries, ont confondu cet ADN fuyant avec une attaque. Cela a déclenché une puissante voie de défense, poussant la microglie à passer à un mode hautement agressif et à libérer un flot de signaux inflammatoires.

Les chercheurs ont ensuite introduit la crébanine dans le mélange. Ce composé naturel, qui a été étudié pour sa capacité à réduire l'inflammation, a agi comme une équipe de réparation. Lorsqu'elle a été ajoutée aux cellules avant l'exposition au gaz, elle a restauré le processus de recyclage. Les mitochondries endommagées ont été éliminées efficacement, empêchant l'ADN de s'échapper. Parce que le matériel génétique est resté enfermé à l'intérieur des mitochondries, la fausse alerte n'a jamais retenti. La microglie est restée calme et la cascade inflammatoire a été stoppée avant même de commencer. Pour s'assurer que c'était le seul moyen par lequel la crébanine agissait, les scientifiques ont bloqué le processus de recyclage avec un inhibiteur chimique. Lorsqu'ils ont fait cela, la créquina a perdu son pouvoir de protection des cellules, prouvant que le succès du médicament dépendait entièrement de la réparation du système de recyclage.

Pour voir si ces résultats étaient véridiques chez un animal vivant, l'équipe est passée à une expérience sur des rats âgés. Ils ont divisé les animaux en groupes, exposant certains au gaz anesthésique et d'autres à un environnement témoin. Les rats ayant respiré le gaz ont montré des signes clairs de troubles cérébraux : leur tissu cérébral est devenu inflammé, les cellules nerveuses ont commencé à mourir et ils ont éprouvé des difficultés à apprendre et à mémoriser lors d'un test de labyrinthe aquatique. Cependant, les rats ayant reçu de la crébanine avant l'exposition au gaz s'en sont beaucoup mieux sortis. Leurs cerveaux présentaient beaucoup moins d'inflammation, leurs cellules nerveuses ont survécu et ils ont navigué dans le labyrinthe avec la même aisance que les animaux sains. Le médicament n'a pas seulement réduit les dommages ; il a préservé la capacité des animaux à penser et à apprendre, les protégeant efficacement du brouillard cognitif qui suit habituellement l'anesthésie.

L'étude fournit une carte claire de la manière dont un anesthésique courant peut nuire au cerveau vieillissant et offre un moyen potentiel de prévenir cela. Elle montre que les dommages ne sont pas un accident aléatoire, mais une réaction en chaîne spécifique commençant par une défaillance du nettoyage des déchets cellulaires. En réparant l'équipe de nettoyage, les chercheurs ont pu arrêter la réaction en chaîne à sa source. Bien que la crébanine ne soit pas encore un traitement pour les humains, ce travail suggère que cibler la machinerie de recyclage cellulaire pourrait être une stratégie puissante pour protéger les patients des effets secondaires cognitifs de la chirurgie. Ces découvertes offrent l'espoir que, peut-être un jour, le brouillard de la confusion postopératoire pourra être dissipé avant même qu'il ne se forme.