High-throughput screening identifies proteasome inhibition as promising strategy for treatment of ALK-mutant neuroblastoma
एक उच्च-थ्रूपुट स्क्रीन ने इक्साज़ोमिब साइट्रेट (ixazomib citrate) नामक प्रोटीसोम अवरोधक की पहचान की है, जो एक आशाजनक चिकित्सीय रणनीति के रूप में इन विट्रो (in vitro) और इन विवो (in vivo) दोनों में ALK-म्यूटेंट न्यूरोब्लास्टोमा ट्यूमर को चुनि적으로 लक्षित करता है और उनकी वृद्धि को रोकता है।
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न्यूरोब्लास्टोमा एक प्रकार का कैंसर है जो एक छोटे बच्चे के शरीर की विकसित होती तंत्रिका कोशिकाओं (नर्व सेल्स) में शुरू होता है, जो अक्सर पेट या छाती में एक गांठ के रूप में दिखाई देता है। जबकि कई बच्चे इस बीमारी के शुरुआती चरणों वाले संस्करणों से पूरी तरह ठीक हो जाते हैं, उच्च-जोखिम वाले, उन्नत रूपों वाले बच्चों को बहुत कठिन लड़ाई का सामना करना पड़ता है। यह बीमारी ट्यूमर कोशिकाओं के आनुवंशिक कोड में विशिष्ट त्रुटियों द्वारा संचालित होती है। दो सबसे आम और खतरनाक त्रुटियों में MYCN नामक जीन शामिल है, जो कोशिका वृद्धि के लिए एक अटके हुए एक्सीलेटर की तरह कार्य करता है, और ALK नामक जीन, जो उत्परिवर्तित होकर निरंतर, अनियंत्रित संकेत भेज सकता है जो कैंसर को विभाजित होने और जीवित रहने का निर्देश देते हैं। वर्षों तक, डॉक्टरों ने इन संकेतों को सीधे लक्षित करने का प्रयास किया है, लेकिन कैंसर अक्सर इन उपचारों का विरोध करने के तरीके खोज लेता है, जिससे बीमारी दोबारा लौट आती है। यह शोधकर्ताओं को ट्यूमर पर हमला करने के नए तरीके खोजने के लिए प्रेरित करता है, न कि विशिष्ट टूटे हुए संकेत को रोकने के माध्यम से, बल्कि एक अलग कमजोरी का फायदा उठाकर जिससे कैंसर कोशिकाएं आसानी से बच नहीं सकतीं।
वैज्ञानिकों की एक टीम ने हाल ही में एक ऐसी कमजोरी खोजने के लिए 'हाई-थ्रूपुट स्क्रीनिंग' नामक पद्धति का सहारा लिया। कल्पना कीजिए एक प्रयोगशाला की जहाँ हजारों अलग-अलग रासायनिक यौगिकों का परीक्षण वर्षों के बजाय कुछ ही दिनों में न्यूरोब्लास्टोमा कोशिकाओं के विरुद्ध किया जाता है। शोधकर्ताओं ने इस दृष्टिकोण का उपयोग 198 विभिन्न दवाओं के परीक्षण के लिए किया, जिनमें कुछ अन्य रोगों के लिए पहले से ही स्वीकृत दवाएं भी शामिल थीं, जो न्यूरोब्लास्टोमा की दस अलग-अलग प्रकार की कोशिकाओं के विरुद्ध थीं। उन्होंने यह भी तुलना की कि इन दवाओं ने न्यूरोब्लास्टोमा कोशिकाओं बनाम अन्य आक्रामक मस्तिष्क ट्यूमर की कोशिकाओं को कैसे प्रभावित किया, ताकि एक ऐसी दवा की तलाश की जा सके जो अन्य कोशिकाओं को उतना नुकसान पहुँचाए बिना विशेष रूप से न्यूरोब्लास्टोमा को नुकसान पहुँचा सके। लक्ष्य एक पैटर्न खोजना था: एक ऐसी दवा जो इस बीमारी के सबसे खतरनाक मामलों में पाई जाने वाली विशिष्ट आनुवंशिक त्रुटियों पर सबसे अच्छा काम करती हो।
स्क्रीनिंग प्रक्रिया ने एक आश्चर्यजनक परिणाम दिखाया। जबकि शोधकर्ता उम्मीद कर रहे थे कि उन्हें सीधे ALK सिग्नल को ब्लॉक करने वाली दवाएं मिलेंगी, डेटा ने पूरी तरह से एक अलग तंत्र की ओर इशारा किया। विश्लेषण ने दिखाया कि ALK उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) वाले न्यूरोब्लास्टोमा कोशिकाएं 'प्रोटियासोम इनहिबिटर्स' के रूप में जानी जाने वाली दवाओं के वर्ग के प्रति विशिष्ट रूप से संवेदनशील थीं। प्रोटियासोम प्रत्येक कोशिका के भीतर एक छोटा सा मशीन है जो एक रीसाइक्लिंग सेंटर के रूप में कार्य करता है, जो पुरानी या क्षतिग्रस्त प्रोटीनों को तोड़ता है ताकि कोशिका सामग्री का पुन: उपयोग कर सके। जब इस मशीन को ब्लॉक कर दिया जाता है, तो कोशिका जहरीले प्रोटीन कचरे से भर जाती है, जिससे अंततः उसकी मृत्यु हो जाती है। परीक्षण की गई दवाओं के बीच, इक्साज़ोमब सिट्रेट (ixazomib citrate) नामक एक विशिष्ट यौगिक विशिष्ट रूप से उभरकर आया। इसने केवल ALK उत्परिवर्तन वाले न्यूरोब्लास्टोما कोशिकाओं को मारने की प्रबल क्षमता दिखाई, जबकि बिना उस उत्परिवर्तन वाली कोशिकाएं काफी हद तक सुरक्षित रहीं।
इस निष्कर्ष की पुष्टि करने के लिए, शोधकर्ता प्रयोगशाला के टेस्ट ट्यूबों से निकलकर जीवित मॉडलों की ओर बढ़े। उन्होंने लैब में न्यूरोब्लास्टोमा कोशिकाओं को इक्साज़ोमब सिट्रेट से उपचारित किया और देखा कि क्या हुआ। ALK उत्परिवर्तन वाली कोशिकाओं ने तेजी से मरना शुरू कर दिया, जो आत्म-विनाश के स्पष्ट संकेत दिखा रहे थे, जिसे एपोप्टोसिस (apoptosis) कहा जाता है। उन्होंने डीएनए को गंभीर क्षति के लक्षण भी दिखाए, जिसने यह सुनिश्चित किया कि वे जीवित न रह सकें। इसके विपरीत, बिना उत्परिवर्तन वाली कोशिकाएं काफी हद तक स्वस्थ रहीं। शोधकर्ताओं ने इसके बाद एक कदम आगे बढ़ाया और चूहों की त्वचा के नीचे ALK-म्यूटेंट कोशिकाओं से बने ट्यूमर उगाए। जब उन्होंने चूहों को इक्साज़ोमब सिट्रेट दिया, तो ट्यूमर बढ़ना बंद हो गए और सिकुड़ने लगे। यह उपचार ट्यूमर की वृद्धि को नियंत्रित करने में उतना ही प्रभावी था जितना कि सीधे ALK सिग्नल को ब्लॉक करने के लिए डिज़ाइन की गई दवा, लेकिन यह पूरी तरह से एक अलग पथ के माध्यम से काम कर रहा था।
अध्ययन बताता है कि ALK उत्परिवर्तन इन कैंसर कोशिकाओं को जीवित रहने के लिए अपने प्रोटीन रीसाइक्लिंग मशीनों पर अत्यधिक निर्भर बना सकता है। जब शोधकर्ताओं ने इक्साज़ोमब सिट्रेट के साथ इस मशीन को बाधित किया, तो कोशिकाएं कचरे के संचय को संभालने में असमर्थ रहीं और ढह गईं। यह महत्वपूर्ण है क्योंकि यह उन रोगियों के लिए एक नई रणनीति प्रदान करता है जिनके ट्यूमर मानक उपचारों के प्रति प्रतिरोधी हो चुके हैं। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि जबकि प्रत्यक्ष ALK इनहिबिटर्स ने अतीत में सीमित सफलता दिखाई है, कोशिका के आंतरिक सफाई तंत्र को लक्षित करने का यह दृष्टिकोण एक शक्तिशाली विकल्प हो सकता है। ये निष्कर्ष अभी तक कोई इलाज नहीं हैं, और शोधकर्ता आगाह करते हैं कि यह समझने के लिए कि यह उत्परिवर्तन कोशिकाओं को इस विशिष्ट दवा के प्रति इतना संवेदनशील क्यों बनाता है, अभी और अधिक कार्य की आवश्यकता है। हालांकि, परिणाम इस बात का पुख्ता प्रमाण प्रदान करते हैं कि इक्साज़ोमब सिट्रेट, जो पहले से ही एक अलग प्रकार के रक्त कैंसर के लिए स्वीकृत दवा है, इसे न्यूरोब्लास्टोमा के एक विशिष्ट और कठिन रूप के इलाज के लिए पुनरुद्देश्यित (repurpose) किया जा सकता है, जो उन बच्चों के लिए एक नई आशा प्रदान करता है जिनके पास अन्य विकल्प बहुत कम हैं।
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