High-throughput screening identifies proteasome inhibition as promising strategy for treatment of ALK-mutant neuroblastoma
Un cribado de alto rendimiento identificó al inhibidor del proteasoma ixazomib citrato como una estrategia terapéutica prometedora que se dirige selectivamente e inhibe el crecimiento de tumores de neuroblastoma con mutación de ALK tanto in vitro como in vivo.
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El neuroblastoma es un cáncer que comienza en las células nerviosas en desarrollo del cuerpo de un niño pequeño, apareciendo a menudo como un bulto en el abdomen o el pecho. Si bien muchos niños con versiones tempranas de esta enfermedad se recuperan por completo, aquellos con formas de alto riesgo y avanzadas enfrentan una batalla mucho más difícil. La enfermedad es impulsada por errores específicos en el código genético de las células tumorales. Dos de los errores más comunes y peligrosos involucran un gen llamado MYCN, que actúa como un acelerador atascado para el crecimiento celular, y un gen llamado ALK, que puede mutar para enviar señales constantes y descontroladas que ordenan al cáncer dividirse y sobrevivir. Durante años, los médicos han intentado atacar estas señales directamente, pero el cáncer suele encontrar formas de resistir estos tratamientos, lo que provoca recaídas. Esto deja a los investigadores buscando nuevas formas de atacar el tumor, no bloqueando la señal específica rota, sino explotando una debilidad diferente de la que las células cancerosas no puedan escapar fácilmente.
Un equipo de científicos recurrió recientemente a un método llamado cribado de alto rendimiento para encontrar tal debilidad. Imagine un laboratorio donde miles de compuestos químicos diferentes se prueban contra células cancerosas en cuestión de días, en lugar de años. Los investigadores utilizaron este enfoque para probar 198 fármacos diferentes, incluyendo algunos ya aprobados para otras enfermedades, contra diez tipos diferentes de células de neuroblastoma. También compararon cómo estos fármacos afectaban a las células de neuroblastoma frente a células de otros tumores cerebrales agresivos, buscando un fármaco que perjudicara específicamente al neuroblastoma sin dañar tanto a los otros. El objetivo era encontrar un patrón: un fármaco que funcionara mejor en los errores genéticos específicos encontrados en los casos más peligrosos de la enfermedad.
El proceso de cribado reveló un resultado sorprendente. Mientras que los investigadores esperaban encontrar fármacos que bloquearan la señal de ALK directamente, los datos apuntaban hacia un mecanismo completamente diferente. El análisis mostró que las células de neuroblastoma que portaban la mutación ALK eran excepcionalmente vulnerables a una clase de fármacos conocidos como inhibidores del proteasoma. Un proteasoma es una pequeña máquina dentro de cada célula que actúa como un centro de reciclaje, descomponiendo proteínas viejas o dañadas para que la célula pueda reutilizar los materiales. Cuando esta máquina se bloquea, la célula se obstruye con desechos proteicos tóxicos, lo que eventualmente conduce a su muerte. Entre los fármacos probados, un compuesto específico llamado ixazomib citrate destacó. Mostró una fuerte capacidad para matar solo las células de neuroblastoma con la mutación ALK, mientras que dejaba a las células sin esa mutación prácticamente ilesas.
Para confirmar este hallazgo, los investigadores pasaron de los tubos de ensayo a modelos vivos. Trataron células de neuroblastoma en el laboratorio con ixazomib citrate y observaron qué sucedía. Las células que portaban la mutación ALK comenzaron a morir rápidamente, mostrando signos claros de autodestrucción, un proceso llamado apoptosis. También mostraron signos de daño severo en su ADN, lo que aseguró aún más que no pudieran sobrevivir. En contraste, las células sin la mutación permanecieron mayormente sanas. Los investigadores luego llevaron esto un paso más allá, cultivando tumores hechos de estas células con mutación ALK bajo la piel de ratones. Cuando administraron ixazomib citrate a los ratones, los tumores dejaron de crecer y comenzaron a encogerse. El tratamiento fue tan efectivo para controlar el crecimiento del tumor como un fármaco diseñado para bloquear directamente la señal de ALK, pero funcionó a través de una vía completamente distinta.
El estudio sugiere que la mutación ALK podría hacer que estas células cancerosas dependan fuertemente de sus máquinas de reciclaje de proteínas para sobrevivir. Cuando los investigadores bloquearon esta máquina con ixazomib citrate, las células no pudieron manejar la acumulación de desechos y colapsaron. Esto es significativo porque ofrece una nueva estrategia para pacientes cuyos tumores se han vuelto resistentes a los tratamientos estándar. Los investigadores señalaron que, si bien los inhibidores directos de ALK han mostrado un éxito limitado en el pasado, este enfoque de atacar el sistema de limpieza interna de la célula podría ser una alternativa poderosa. Los hallazgos aún no son una cura, y los investigadores advierten que se necesita más trabajo para comprender exactamente por qué la mutación hace que las células sean tan sensibles a este fármaco específico. Sin embargo, los resultados proporcionan evidencia sólida de que el ixazomib citrate, un fármaco ya aprobado para un tipo diferente de cáncer de la sangre, podría ser reutilizado para tratar una forma específica y difícil de neuroblastoma, ofreciendo una nueva esperanza para los niños que tienen pocas otras opciones.
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