High-throughput screening identifies proteasome inhibition as promising strategy for treatment of ALK-mutant neuroblastoma
一项高通量筛选发现，蛋白酶体抑制剂伊沙佐米司柠檬酸盐作为一种极具前景的治疗策略，能够选择性地靶向并抑制 ALK 突变神经母细胞瘤在体外和体内中的生长。
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神经母细胞瘤是一种起源于幼儿体内发育中的神经细胞的癌症，通常表现为腹部或胸部的肿块。虽然许多患有早期阶段该疾病的儿童可以完全康复，但那些患有高风险、晚期类型的儿童则面临着更为艰苦的战斗。这种疾病是由肿瘤细胞遗传代码中的特定错误驱动的。其中两种最常见且最危险的错误涉及一个被称为 MYCN 的基因，它就像一个卡住的加速器，不断推动细胞生长；以及一个被称为 ALK 的基因，它可能会发生突变，从而发出持续且不受控制的信号，指令癌症进行分裂和生存。多年来，医生一直试图直接针对这些信号进行治疗，但癌症经常会找到抵抗这些治疗的方法，导致病情复发。这使得研究人员开始寻找新的攻击肿瘤的方法，不再是通过阻断特定的错误信号，而是通过利用一种癌症细胞难以轻易逃脱的不同弱点。
一支科学家团队最近转向了一种称为高通量筛选的方法来寻找这种弱点。想象一下这样一个实验室：在短短几天内，就能测试成千上万种不同的化合物对癌细胞的影响，而不是耗费数年时间。研究人员使用这种方法，在短短几天内针对十种不同类型的神经母细胞细胞测试了 198 种不同的药物，其中包括一些已用于治疗其他疾病的药物。他们还比较了这些药物对神经母细胞细胞与对其他侵略性脑肿瘤细胞的影响，旨在寻找一种能够专门伤害神经母细胞而不至于过度伤害其他细胞的药物。目标是寻找一种模式：即一种能针对最危险病例中所发现的特定遗传错误而发挥最佳作用的药物。
筛选过程揭示了一个令人惊讶的结果。虽然研究人员原本期望找到能直接阻断 ALK 信号的药物，但数据却指向了完全不同的机制。分析显示，携带 ALK 突变的神经母细胞对一类被称为蛋白酶体抑制剂的药物具有独特的脆弱性。蛋白酶体是每个细胞内的一个微型机器，充当回收中心，负责分解旧的或受损的蛋白质，以便细胞可以重复利用这些材料。当这个机器被阻断时，细胞会因堆积了有毒的蛋白质废物而变得堵塞，最终导致死亡。在测试的药物中，一种名为 ixazomib citrate（伊沙佐米司柠檬酸盐）的特定化合物脱颖而出。它表现出极强的能力，能够仅杀死带有 ALK 突变的神经母细胞，而让不带该突变的细胞基本不受伤害。
为了证实这一发现，研究人员从试管实验转向了活体模型。他们在实验室中用 ixazomib citrate 处理神经母细胞，并观察其变化。携带 ALK 突变的细胞开始迅速死亡，表现出明显的自我毁灭迹象，这一过程被称为细胞凋亡。它们还表现出严重的 DNA 损伤迹象，这进一步确保了它们无法生存。相比之下，没有突变的细胞保持了基本健康。随后，研究人员更进一步，在小鼠皮下培养了由这些 ALK 突变细胞组成的肿瘤。当他们给小鼠注射 ixazomib citrate 时，肿瘤停止了生长并开始缩小。这种疗法在控制肿瘤生长方面的效果与专门设计用于直接阻断 ALK 信号的药物一样有效，但它通过一条完全不同的路径发挥作用。
这项研究表明，ALK 突变可能会使这些癌细胞过度依赖其内部的蛋白质回收机器来生存。当研究人员用 ixazomib citrate 阻断这个机器时，细胞无法处理废物的堆积，最终崩溃。这一点非常重要，因为它为那些肿瘤已对标准治疗产生耐药性的患者提供了一种新策略。研究人员指出，虽然直接的 ALK 抑制剂在过去表现出的成功有限，但这种针对细胞内部清理系统的策略可以成为一种强大的替代方案。这些发现目前还不是一种治愈方法，研究人员提醒说，还需要更多工作来准确理解为什么该突变会让细胞对这种特定药物如此敏感。然而，结果提供了强有力的证据，证明 ixazomib citrate（一种已被批准用于治疗另一种血液癌症的药物）可以被重新开发用于治疗特定且棘手的神经母细胞瘤，为那些几乎没有其他选择的孩子们带来了新的希望。
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