High-throughput screening identifies proteasome inhibition as promising strategy for treatment of ALK-mutant neuroblastoma
Un criblage à haut débit a identifié l'ixazomib citrate, un inhibiteur du protéasome, comme une stratégie thérapeutique prometteuse qui cible et inhibe sélectivement la croissance des tumeurs de neuroblastome mutées ALK, tant in vitro qu'in vivo.
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Le neuroblastome est un cancer qui débute dans les cellules nerveuses en développement du corps d'un jeune enfant, apparaissant souvent sous la forme d'une masse dans l'abdomen ou la poitrine. Si de nombreux enfants atteints de formes précoces de cette maladie guérissent complètement, ceux qui présentent des formes avancées à haut risque font face à une bataille bien plus difficile. La maladie est pilotée par des erreurs spécifiques dans le code génétique des cellules tumorales. Deux des erreurs les plus courantes et les plus dangereuses impliquent un gène appelé MYCN, qui agit comme un accélérateur bloqué pour la croissance cellulaire, et un gide appelé ALK, qui peut muter pour envoyer des signaux constants et incontrôlés ordonnant au cancer de se diviser et de survivre. Pendant des années, les médecins ont tenté de cibler ces signaux directement, mais le cancer trouve souvent des moyens de résister à ces traitements, entraînant une rechute. Cela pousse les chercheurs à chercher de nouvelles manières d'attaquer la tumeur, non pas en bloquant le signal défectueux spécifique, mais en exploitant une faiblesse différente dont les cellules cancéreuses ne peuvent pas facilement s'échapper.
Une équipe de scientifiques s'est récemment tournée vers une méthode appelée criblage à haut débit pour trouver une telle faiblesse. Imaginez un laboratoire où des milliers de composés chimiques différents sont testés contre des cellules cancéreuses en quelques jours, plutôt qu'en plusieurs années. Les chercheurs ont utilisé cette approche pour tester 198 médicaments différents, y compris certains déjà approuvés pour d'autres maladies, contre dix types différents de cellules de neuroblastome. Ils ont également comparé la façon dont ces médicaments affectaient les cellules de neuroblastome par rapport à des cellules d'autres tumeurs cérébrales agressives, cherchant un médicament qui nuirait spécifiquement au neuroblastome sans autant endommager les autres. Le but était de trouver un schéma : un médicament qui fonctionnerait le mieux sur les erreurs génétiques spécifiques trouvées dans les cas les plus dangereux de la maladie.
Le processus de criblage a révélé un résultat surprenant. Alors que les chercheurs s'attendaient à trouver des médicaments bloquant directement le signal ALK, les données indiquaient un mécanisme totalement différent. L'analyse a montré que les cellules de neuroblastome portant la mutation ALK étaient exceptionnellement vulnérables à une classe de médicaments connus sous le nom d'inhibiteurs du protéasome. Un protéasome est une minuscule machine à l'intérieur de chaque cellule qui agit comme un centre de recyclage, décomposant les protéines vieilles ou endommagées afin que la cellule puisse réutiliser les matériaux. Lorsque cette machine est bloquée, la cellule se retrouve encombrée de déchets protéiques toxiques, ce qui entraîne finalement sa mort. Parmi les médicaments testés, un composé spécifique appelé ixazomib citrate s'est distingué. Il a montré une forte capacité à tuer uniquement les cellules de neuroblastome présentant la mutation ALK, tout en laissant les cellules sans cette mutation largement indemnes.
Pour confirmer cette découverte, les chercheurs sont passés des éprouvettes aux modèles vivants. Ils ont traité des cellules de neuroblastome en laboratoire avec l'ixazomib citrate et ont observé ce qui se passait. Les cellules portant la mutation ALK ont commencé à mourir rapidement, montrant des signes clairs d'autodestruction, un processus appelé apoptose. Elles ont également montré des signes de dommages sévères à leur ADN, ce qui a davantage garanti qu'elles ne pourraient pas survivre. En revanche, les cellules sans la mutation sont restées pour la plupart saines. Les chercheurs ont ensuite poussé l'expérience plus loin en faisant croître des tumeurs composées de ces cellules mutées ALK sous la peau de souris. Lorsqu'ils ont administré de l'ixazomib citrate aux souris, les tumeurs ont cessé de croître et ont commencé à rétrécir. Le traitement était tout aussi efficace pour contrôler la croissance tumorale qu'un médicament conçu pour bloquer directement le signal ALK, mais il fonctionnait par un chemin totalement différent.
L'étude suggère que la mutation ALK pourrait amener ces cellules cancéreuses à dépendre fortement de leurs machines de recyclage des protéines pour survivre. Lorsque les chercheurs ont bloqué cette machine avec l'ixazomib citrate, les cellules n'ont pas pu gérer l'accumulation de déchets et se sont effondrées. Ceci est significatif car cela offre une nouvelle stratégie pour les patients dont les tumeurs sont devenues résistantes aux traitements standards. Les chercheurs ont noté que si les inhibiteurs directs d'ALK ont montré un succès limité par le passé, cette approche consistant à cibler le système de nettoyage interne de la cellule pourrait être une alternative puissante. Les résultats ne constituent pas encore une guérison, et les chercheurs avertissent que des travaux supplémentaires sont nécessaires pour comprendre exactement pourquoi la mutation rend les cellules si sensibles à ce médicament spécifique. Cependant, les résultats fournissent des preuves solides que l'ixazomib citrate, un médicament déjà approuvé pour un autre type de cancer du sang, pourrait être repositionné pour traiter une forme spécifique et difficile de neuroblastome, offrant un nouvel espoir pour les enfants qui ont peu d'autres options.
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