High-throughput screening identifies proteasome inhibition as promising strategy for treatment of ALK-mutant neuroblastoma
Een high-throughput screen identificeerde de proteasoomremmer ixazomibcitraat als een veelbelovende therapeutische strategie die selectief de groei van ALK-gemuteerde neuroblastoomtumoren remt, zowel in vitro als in vivo.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer
Neuroblastoom is een vorm van kanker die begint in de ontwikkelende zenuwcellen van het lichaam van een jong kind, en vaak verschijnt als een gezwel in de buik of de borstkas. Hoewel veel kinderen met vroege stadia van deze ziekte volledig herstellen, worden zij met hoog-risico, gevorderde vormen geconfronteerd met een veel zwaardere strijd. De ziekte wordt gedreven door specifieke fouten in de genetische code van de tumorcellen. Twee van de meest voorkomende en gevaarlijke fouten hebben betrekking op een gen genaamd MYCN, dat werkt als een vastzittende gaspedaal voor celgroei, en een gen genaamd ALK, dat kan muteren om constante, ongecontroleerde signalen te sturen die de kanker vertellen om te delen en te overleven. Jarenlang hebben artsen geprobeerd deze signalen direct aan te pakken, maar de kanker vindt vaak manieren om zich tegen deze behandelingen te verzetten, wat leidt tot een terugval. Dit laat onderzoekers zoeken naar nieuwe manieren om de tumor aan te vallen, niet door het specifieke defecte signaal te blokkeren, maar door een andere zwakte uit te buiten waar de kankercellen niet gemakkelijk aan kunnen ontsnappen.
Een team van wetenschappers heeft onlangs een methode genaamd high-throughput screening gebruikt om zo'n zwakte te vinden. Stel je een laboratorium voor waar duizenden verschillende chemische verbindingen binnen enkele dagen worden getest op kankercellen, in plaats van jaren. De onderzoekers gebruikten deze aanpak om 198 verschillende medicijnen, waaronder sommige die al zijn goedgekeurd voor andere ziekten, te testen tegen tien verschillende typen neuroblastoomcellen. Ze vergeleken ook hoe deze medicijnen neuroblastoomcellen beïnvloedden versus cellen van andere agressieve hersentumoren, op zoek naar een medicijn dat specifer de neuroblastoom zou schaden zonder de anderen evenveel te beschadigen. Het doel was om een patroon te vinden: een medicijn dat het beste werkte op de specifieke genetische fouten die worden gevonden in de meest gevaarlijke gevallen van de ziekte.
Het screeningsproces onthulde een verrassend resultaat. Terwijl de onderzoekers verwachtten om medicijnen te vinden die het ALK-signaal direct blokkeren, wezen de gegevens op een totaal ander mechanisme. De analyse toonde aan dat de neuroblastoomcellen met de ALK-mutatie uniek kwetsbaar waren voor een klasse medicijnen die bekend staan als proteasoomremmers. Een proteasoom is een klein machientje in elke cel dat fungeert als een recyclingcentrum, dat oude of beschadigde eiwitten afbreekt zodat de cel de materialen kan hergebruiken. Wanneer dit machine geblokkeerd wordt, raakt de cel verstopt met giftief eiwitafval, wat uiteindelijk leidt tot de dood van de cel. Onder de geteste medicijnen viel een specifieke verbinding genaamd ixazomib citrate op. Het toonde een sterk vermogen om alleen de neuroblastoomcellen met de ALK-mutatie te doden, terwijl de cellen zonder die mutatie grotendeels ongedeerd bleven.
Om deze bevinding te bevestigen, gingen de onderzoekers van reageerbuizen naar levende modellen. Ze behandelden neuroblastoomcellen in het laboratorium met ixazomib citrate en observeerden wat er gebeurde. De cellen met de ALK-mutatie begonnen snel te sterven, waarbij ze duidelijke tekenen van zelfvernietiging vertoonden, een proces dat apoptose wordt genoemd. Ze vertoonden ook tekenen van ernstige schade aan hun DNA, wat het overleven verder onmogelijk maakte. In contrast hiermee bleven de cellen zonder de mutatie grotendeels gezond. De onderzoekers gingen vervolgens nog een stap verder door tumoren gemaakt van deze ALK-gemuteerde cellen onder de huid van muizen te kweken. Wanneer ze de muizen ixazomib citrate gaven, stopte de groei van de tumoren en begonnen ze te krimpen. De behandeling was net zo effectief in het beheersen van de tumorgroei als een medicijn dat ontworpen is om het ALK-signaal direct te blokkeren, maar het werkte via een volledig ander pad.
De studie suggereert dat de ALK-mutatie deze kankercellen extreem afhankelijk kan maken van hun eiwitrecyclingmachines om te overleven. Wanneer de onderzoekers deze machine blokkeerden met ixazomib citrate, konden de cellen de ophoping van afval niet aan en stortten ze in. Dit is significant omdat het een nieuwe strategie biedt voor patiënten wier tumoren resistent zijn geworden tegen standaardbehandelingen. De onderzoekers merkten op dat hoewel directe ALK-remmers in het verleden beperkt succes hebben getoond, deze aanpak van het aanpakken van het interne schoonmaaksysteem van de cel een krachtig alternatief kan zijn. De bevindingen zijn nog geen genezing, en de onderzoekers waarschuwen dat er meer werk nodig is om precies te begrijpen waarom de mutatie de cellen zo gevoelig maakt voor dit specifieke medicijn. De resultaten bieden echter sterk bewijs dat ixazomib citrate, een medicijn dat al is goedgekeurd voor een ander type bloedkanker, kan worden ingezet om een specifieke, moeilijke vorm van neuroblastoom te behandelen, wat nieuwe hoop biedt voor kinderen die weinig andere opties hebben.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.