High-throughput screening identifies proteasome inhibition as promising strategy for treatment of ALK-mutant neuroblastoma
Ein Hochdurchsatz-Screening identifizierte den Proteasom-Inhibitor Ixazomib-Citrat als eine vielversprechende therapeutische Strategie, die ALK-mutierte Neuroblastomtumore sowohl in vitro als auch in vivo selektiv angreift und deren Wachstum hemmt.
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Neuroblastom ist eine Krebsart, die in den sich entwickelnden Nervenzellen des Körpers eines kleinen Kindes beginnt und oft als Klumpen im Bauch oder im Brustkorb erscheint. Während viele Kinder mit frühen Stadien dieser Krankheit vollständig genesen, stehen diejenigen mit Hochrisiko-Versionen der fortgeschrittenen Form vor einem viel härteren Kampf. Die Krankheit wird durch spezifische Fehler im genetischen Code der Tumorzellen angetrieben. Zwei der häufigsten und gefährlichsten Fehler betreffen ein Gen namens MYCN, das wie ein klemmendes Gaspedal für das Zellwachstum wirkt, und ein Gen namens ALK, das mutieren kann, um konstante, unkontrollierte Signale zu senden, die den Krebs dazu bringen, sich zu teilen und zu überleben. Jahrelang haben Ärzte versucht, diese Signale direkt ins Visier zu nehmen, aber der Krebs findet oft Wege, gegen diese Behandlungen resistent zu werden, was zu Rückfällen führt. Dies lässt Forscher nach neuen Wegen suchen, um den Tumor anzugreifen – nicht, indem sie das spezifische defekte Signal blockieren, sondern indem sie eine andere Schwachstelle ausnutzen, der die Krebszellen nicht so leicht entkommen können.
Ein Wissenschaftsteam wandte sich kürzlich einer Methode namens Hochdurchsatz-Screening zu, um eine solche Schwachstelle zu finden. Stellen Sie sich ein Labor vor, in dem tausende verschiedene chemische Verbindungen innerhalb von Tagen statt Jahren gegen Krebszellen getestet werden. Die Forscher nutzten diesen Ansatz, um 198 verschiedene Medikamente, darunter einige, die bereits für andere Krankheiten zugelassen sind, gegen zehn verschiedene Typen von Neuroblastom-Zellen zu testen. Sie verglichen auch, wie diese Medikamente Neuroblastom-Zellen im Vergleich zu Zellen anderer aggressiver Hirntumore beeinflussten, um nach einem Medikament zu suchen, das speziell dem Neuroblastom schaden würde, ohne die anderen so stark zu beeinträchtigen. Das Ziel war es, ein Muster zu finden: ein Medikament, das am besten bei den spezifischen genetischen Fehlern funktioniert, die in den gefährlichsten Fällen der Krankheit vorkommen.
Der Screening-Prozess brachte ein überraschendes Ergebnis hervor. Während die Forscher erwartet hatten, Medikamente zu finden, die das ALK-Signal direkt blockieren, deuteten die Daten auf einen völlig anderen Mechanismus hin. Die Analyse zeigte, dass die Neuroblastom-Zellen, die die ALk-Mutation tragen, besonders anfällig für eine Klasse von Medikamenten sind, die als Proteasom-Inhibitoren bekannt sind. Ein Proteasom ist eine winzige Maschine in jeder Zelle, die als Recyclingzentrum fungiert und alte oder beschädigte Proteine abbaut, damit die Zelle das Material wiederverwenden kann. Wenn diese Maschine blockiert wird, verstopft die Zelle mit toxischen Proteinabfällen, was schließlich zu ihrem Tod führt. Unter den getesteten Medikamenten stach eine spezifische Verbindung namens Ixazomib-Citrat hervor. Es zeigte eine starke Fähigkeit, nur die Neuroblastom-Zellen mit der ALK-Mutation abzutöten, während die Zellen ohne diese Mutation weitgehend unversehrt blieben.
Um diesen Befund zu bestätigen, wechselten die Forscher von den Reagenzgläsern zu lebenden Modellen. Sie behandelten Neuroblastom-Zellen im Labor mit Ixazomib-Citrat und beobachteten, was geschah. Die Zellen, welche die ALK-Mutation tragen, begannen schnell zu sterben und zeigten klare Anzeichen der Selbstzerstörung, eines Prozesses, der Apoptose genannt wird. Sie zeigten auch Anzeichen schwerer DNA-Schäden, was ihr Überleben zusätzlich sicher unmöglich machte. Im Gegensatz dazu blieben die Zellen ohne die Mutation weitgehend gesund. Die Forscher gingen dann noch einen Schritt weiter und züchteten Tumore aus diesen ALK-mutierten Zellen unter der Haut von Mäusen. Als sie den Mäusen Ixazomib-Citrat gaben, hörten die Tumore auf zu wachsen und begannen zu schrumpfen. Die Behandlung war genauso effektiv bei der Kontrolle des Tumorwachstums wie ein Medikament, das darauf ausgelegt ist, das ALK-Signal direkt zu blockieren, aber sie funktionierte über einen völlig anderen Pfad.
Die Studie legt nahe, dass die ALK-Mutation diese Krebszellen dazu bringen könnte, stark auf ihre Protein-Recycling-Maschinen angewiesen zu sein, um zu überleben. Als die Forscher diese Maschine mit Ixazomib-Citrat blockierten, konnten die Zellen den Aufbau von Abfall nicht bewältigen und brachen zusammen. Dies ist signifikant, da es eine neue Strategie für Patienten bietet, deren Tumore gegen Standardbehandlungen resistent geworden sind. Die Forscher merkten an, dass direkte ALK-Inhibitoren in der Vergangenheit nur begrenzten Erfolg gezeigt haben, aber dieser Ansatz, das interne Reinigungssystem der Zelle ins Visier zu nehmen, eine leistungsstarke Alternative sein könnte. Die Ergebnisse sind noch kein Heilmittel, und die Forscher mahnen zur Vorsicht, dass weitere Arbeit nötig ist, um genau zu verstehen, warum die Mutation die Zellen so empfindlich gegenüber diesem spezifischen Medikament macht. Die Ergebnisse liefern jedoch starke Beweise dafür, dass Ixazomib-Citrat, ein Medikament, das bereits für eine andere Art von Blutkrebs zugelassen ist, um eine spezifische, schwierige Form des Neuroblastoms eingesetzt werden könnte, was eine neue Hoffnung für Kinder bietet, die nur wenige Optionen haben.
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