Preclinical antitumor activity of Ferulasong A from Ferula songarica against gastric cancer: multi-omics profiling and computational assessment of a putative interaction with MDM2
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि फेरुला सोंगारिका (Ferula songarica) से प्राप्त एक सेस्क्विटरपेनॉइड, फेरुलासोंग ए (Ferulasong A), ट्यूमर की वृद्धि को रोकने और MDM2/p53 मार्ग को नियंत्रित करने द्वारा इन विट्रो (in vitro) और इन विवो (in vivo) दोनों में शक्तिशाली एंटी-गैस्ट्रिक कैंसर प्रभाव डालता है, जिसमें कम्प्यूटेशनल साक्ष्य फेरुलासोंग ए और MDM2 के बीच एक संभावित प्रत्यक्ष अंतःक्रिया का सुझाव देते हैं।
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गैस्ट्रिक कैंसर, जिसे अक्सर पेट का कैंसर भी कहा जाता है, दुनिया भर में सबसे आम और घातक बीमारियों में से एक बना हुआ है। हालांकि डॉक्टरों के पास इससे लड़ने के लिए सर्जरी और दवाओं सहित कई उपकरण हैं, लेकिन यह बीमारी अक्सर वापस आ जाती है या उपचार के प्रति प्रतिरोधी हो जाती है, जिससे मरीजों के पास बहुत कम विकल्प बचते हैं। इस बीमारी से लड़ने के नए तरीकों की तलाश में, वैज्ञानिक अक्सर प्रकृति की ओर देखते हैं। पौधों ने लंबे समय से आधुनिक चिकित्सा के लिए कच्चा माल प्रदान किया है, जो ऐसी जटिल रासायनिक संरचनाएं पेश करते हैं जो कैंसर कोशिकाओं के बढ़ने, विभाजित होने और फैलने के तरीके में हस्तक्षेप कर सकती हैं। ऐसा ही एक पौधा फेरुला सोंगारिका (Ferula songarica) है, जो चीन के झिंजियांग के पहाड़ों में पाया जाने वाला एक स्थानीय पौधा है, जिसका उपयोग सदियों से पारंपरिक चिकित्सा में किया जाता रहा है। इस पौधे के भीतर, शोधकर्ताओं ने 'फेरुलासोंग ए (Ferulasong A)' नामक एक विशिष्ट रासायनिक यौगिक को अलग किया है। जबकि शुरुआती परीक्षणों ने दिखाया कि यह यौगिक प्रयोगशाला में कैंसर कोशिकाओं को नुकसान पहुँचा सकता है, वैज्ञानिकों को यह नहीं पता था कि यह वास्तव में कैसे काम करता है, क्या यह जीवित जानवरों में ट्यूमर को रोक सकता है, या यह शरीर के भीतर किन विशिष्ट आणविक स्विचों को नियंत्रित करता है।
झिंजियांग मेडिकल यूनिवर्सिटी और जनरल हॉस्पिटल ऑफ द झिंजियांग मिलिट्री कमांड के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इन सवालों के जवाब देने के लिए हाथ बढ़ाया। उन्होंने शुद्ध रासायनिक यौगिक, फेरुलासोंग ए, को लिया और प्रयोगशाला में मानव पेट के कैंसर की दो अलग-अलग प्रकार की कोशिकाओं के विरुद्ध इसका परीक्षण किया। उन्होंने बारीकी से देखा कि क्या यह यौगिक कोशिकाओं के बढ़ने, विभाजित होने या चलने/हिलने को रोक सकता है। उन्होंने पाया कि यह यौगिक कैंसर कोशिकाओं को धीमा करने में प्रभावी था। जब उन्होंने कोशिकाओं को इस पदार्थ से उपचारित किया, तो कोशिकाओं ने नया डीएनए बनाना बंद कर दिया, जो वह ब्लूप्रिंट है जिसकी उन्हें खुद को कॉपी करने के लिए आवश्यकता होती है। कोशिकाएं बड़ी कॉलोनियां बनाने की अपनी क्षमता भी खो देती हैं, जो इस बात का संकेत है कि वे अब अनंत रूप से गुणा नहीं कर सकतीं। इसके अलावा, उपचार ने कैंसर कोशिकाओं के प्राकृतिक रूप से मरने की संभावना को बढ़ा दिया, जिसे 'एपॉप्टोसिस (apoptosis)' कहा जाता है, और इसने कोशिकाओं को सतहों पर घूमने या बाधाओं के माध्यम से आक्रमण करने से रोक दिया, जो कैंसर द्वारा शरीर के अन्य हिस्सों में फैलने के शुरुआती कदम होते हैं।
यह समझने के लिए कि यह कैसे हुआ, वैज्ञानिकों ने कोशिकाओं के भीतर देखा कि कौन से जीन चालू या बंद थे। उन्होंने उपचारित कोशिकाओं के आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ने और उनकी तुलना अनुपचारित कोशिकाओं से करने के लिए उन्नत अनुक्रमण (sequsequencing) तकनीक का उपयोग किया। उन्होंने कोशिकाओं के भीतर सूक्ष्म रासायनिक अणुओं, या मेटाबोलाइट्स का भी विश्लेषण किया, ताकि यह देखा जा सके कि उनकी ऊर्जा उत्पादन और रासायनिक प्रक्रियाएं कैसे बदलीं। परिणामों ने कोशिका के आंतरिक वातावरण में एक बड़े बदलाव को दर्शाया। उपचार ने कोशिकाओं द्वारा ऊर्जा संसाधित करने और नई सामग्री बनाने के तरीके को बदल दिया। कई परिवर्तनों के बीच, शोधकर्ताओं ने दो प्रमुख प्रोटीनों से जुड़े एक विशिष्ट पैटर्न को देखा: एक जिसे MDM2 कहा जाता है और दूसरा p53। स्वस्थ कोशिकाओं में, p53 एक संरक्षक के रूप में कार्य करता है जो कैंसर को बनने से रोकता है, लेकिन कैंसर कोशिकाएं अक्सर बहुत अधिक MDM2 बनाती हैं, जो MDM2 एक ऐसे ताले की तरह कार्य करता है जो p53 को अक्षम कर देता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि फेरुलासोंग ए ने MDM2 की मात्रा को कम कर दिया और p53 की मात्रा को बढ़ा दिया, जिससे प्रभावी रूप से कोशिका की प्राकृतिक रक्षा प्रणाली अनलॉक हो गई।
टीम यह जानना चाहती थी कि क्या यह यौगिक इस परिवर्तन को पैदा करने के लिए MDM2 प्रोटीन के साथ भौतिक रूप से परस्पर क्रिया (interact) कर रहा है। चूंकि वे नग्न आंखों से इस परस्पर क्रिया को नहीं देख सकते थे, इसलिए उन्होंने कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग किया कि अणु आपस में कैसे फिट हो सकते हैं। उन्होंने MDM2 प्रोटीन और फेरुलासोंग ए यौगिक का एक डिजिटल 3D मॉडल बनाया और यह देखने के लिए सिमुलेशन चलाया कि क्या वे एक साथ जुड़ सकते हैं। कंप्यूटर मॉडल ने सुझाव दिया कि यौगिक वास्तव में MDM2 प्रोटीन के एक विशिष्ट पॉकेट में फिट हो सकता है, जिससे एक स्थिर संबंध बनता है जो MDM2 को अपना काम करने से रोकता है। हालांकि यह एक कंप्यूटर भविष्यवाणी थी और प्रत्यक्ष भौतिक माप नहीं था, फिर भी इसने प्रयोगशाला प्रयोगों में प्रोटीन के स्तर में बदलाव के पीछे एक मजबूत संरचनात्मक कारण प्रदान किया।
यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष एक जीवित प्रणाली में भी खरे उतरते हैं, शोधकर्ताओं ने चूहों में मानव पेट के कैंसर के ट्यूमर विकसित किए। उन्होंने चूहों को समूहों में विभाजित किया, कुछ को यौगिक दिया और अन्य को प्लेसबो या एक मानक कीमोथेरेपी दवा दी। दो सप्ताह के दौरान, फेरुलासोंग ए से उपचारित चूहों में अनुपचारित चूहों की तुलना में काफी छोटे ट्यूमर विकसित हुए। उनके ट्यूमर धीरे-धीरे बढ़े, और प्रयोग के अंत तक, उपचारित चूहों में ट्यूमर का वजन बहुत कम हो गया था। महत्वपूर्ण रूप से, चूहों के शरीर के वजन में कोई महत्वपूर्ण कमी नहीं आई, जिससे पता चलता है कि उपचार अक्सर शक्तिशाली कीमोथेरेपी दवाओं के साथ देखे जाने वाले गंभीर दुष्प्रभावों का कारण नहीं बन रहा है। जब शोधकर्ताओं ने सूक्ष्मदर्शी के नीचे ट्यूमर की जांच की, तो उन्होंने वही पुष्टि की जो उन्होंने प्रयोगशाला में देखा था: उपचारित ट्यूमर में तेजी से कोशिका विभाजन के कम लक्षण थे और MDM2 प्रोटीन के निम्न स्तर और p53 प्रोटीन के उच्च स्तर दिखाई दिए।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि फेरुलासोंग ए पेट के कैंसर से लड़ने के लिए एक आशाजनक उम्मीदवार है, जो MDM2 और p53 मार्ग को लक्षित करके सेल कल्चर और जीवित जानवरों दोनों में ट्यूमर के विकास को रोकने में सक्षम है। हालांकि, शोधकर्ता यह स्पष्ट करने में सावधानी बरतते हैं कि जबकि कंप्यूटर मॉडल सुझाव देते हैं कि यौगिक सीधे MDM2 प्रोटीन से बंधता है, इस विशिष्ट भौतिक परस्पर क्रिया को अभी तक प्रयोगशाला प्रयोग में सिद्ध नहीं किया गया है। वे यह भी बताते हैं कि यह देखने के लिए और अधिक काम करने की आवश्यकता है कि क्या यह प्रभाव अन्य प्रकार के कैंसर या विभिन्न रोगी मॉडलों में भी सत्य रहता है। फिलहाल, यह अध्ययन एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है कि कैसे यह प्राकृतिक यौगिक कैंसर कोशिकाओं को बाधित करता है, जो इसे एक संभावित उपचार के रूप में विकसित करने के लिए भविष्य के अनुसंधान के लिए एक ठोस आधार प्रदान करता है।
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