Preclinical antitumor activity of Ferulasong A from Ferula songarica against gastric cancer: multi-omics profiling and computational assessment of a putative interaction with MDM2

Magenkrebs, oft auch als Magentumor bezeichnet, bleibt eine der häufigsten und tödlichsten Krankheiten weltweit. Obwohl Ärzte viele Werkzeuge zur Bekämpfung dieser Krankheit besitzen, einschließlich Chirurgie und Medikamenten, kehrt die Krankheit oft zurück oder wird resistent gegen die Behandlung, was Patienten nur wenige Optionen lässt. Auf der Suche nach neuen Wegen zur Bekämpfung dieser Krankheit blicken Wissenschaftler häufig in die Natur. Pflanzen haben seit langem die Rohstoffe für die moderne Medizin geliefert, indem sie komplexe chemische Strukturen bieten, die das Wachstum, die Teilung und die Ausbreitung von Krebszellen stören können. Eine solche Pflanze ist Ferula songarica, eine in den Bergen von Xinjiang, China, heimische Art, die seit Jahrhunderten in der traditionellen Medizin verwendet wird. In dieser Pflanze haben Forscher eine spezifische chemische Verbindung namens Ferulasong A isoliert. Während frühe Tests zeigten, dass diese Verbindung Krebszellen in einer Petrischale schädigen konnte, wussten Wissenschaftler nicht genau, wie sie wirkte, ob sie Tumore in lebenden Tieren stoppen konnte oder welche spezifischen molekularen Schalter sie im Körper umlegte.

Ein Team von Forschern der Xinjiang Medical University und dem General Hospital der Xinjiang Military Command setzte sich zum Ziel, diese Fragen zu beantworten. Sie nahmen die reine chemische Verbindung, Ferulasong A, und testeten sie gegen zwei verschiedene Arten menschlicher Magenkrebszellen im Labor. Sie beobachteten genau, ob die Verbindung das Wachstum, die Teilung oder die Bewegung der Zellen stoppen konnte. Sie fanden heraus, dass die Verbindung effektiv darin war, das Wachstum der Krebszellen zu verlangsamen. Als sie die Zellen mit der Substanz behandelten, hörten die Zellen auf, neue DNA zu produzieren, was der Bauplan ist, den sie benötigen, um sich selbst zu kopieren. Die Zellen verloren auch die Fähigkeit, große Kolonien zu bilden, ein Zeichen dafür, dass sie sich nicht mehr unbegrenzt vermehren können. Darüber hinaus führte die Behandlung dazu, dass die Krebszellen wahrscheinlicher auf natürliche Weise starben, ein Prozess, der als Apoptose bekannt ist, und es stoppte sie daran, über Oberflächen zu wandern oder durch Barrieren einzudringen, was die ersten Schritte sind, die Krebs unternimmt, um in andere Körperteile zu streuen.

Um zu verstehen, wie dies geschah, schauten die Wissenschaftler in die Zellen, um zu sehen, welche Gene an- oder ausgeschaltet wurden. Sie nutzten fortschrittliche Sequenzierungstechnologie, um die genetischen Anweisungen der behandelten Zellen zu lesen, und verglichen diese mit unbehandelten Zellen. Sie analysierten auch die winzigen chemischen Moleküle, oder Metaboliten, innerhalb der Zellen, um zu sehen, wie sich ihre Energiegewinnung und chemischen Prozesse verändert hatten. Die Ergebnisse zeigten eine massive Verschiebung im internen Milieu der Zelle. Die Behandlung veränderte die Art und Weise, wie die Zellen Energie verarbeiteten und neue Materialien aufbauten. Unter den vielen Veränderungen bemerkten die Forscher ein spezifisches Muster involving zwei Schlüsselproteine: eines namens MDM2 und ein anderes namens p53. In gesunden Zellen fungiert p53 als Wächter, der die Entstehung von Krebs verhindert, aber Krebszellen produzieren oft zu viel MDM2, das wie ein Schloss wirkt, das p53 deaktiviert. Die Forscher fanden heraus, dass Ferulasong A die Menge an MDM2 reduzierte und die Menge an p53 erhöhte, wodurch das natürliche Verteidigungssystem der Zelle effektiv freigeschaltet wurde.

Das Team wollte wissen, ob die Verbindung physisch mit dem MDM2-Protein interagiert, um diese Änderung zu verursachen. Da sie die Interaktion nicht mit bloßem Auge sehen konnten, nutzten sie leistungsstarke Computersimulationen, um zu modellieren, wie die Moleküle zusammenpassen könnten. Sie erstellten ein digitales 3D-Modell des MDM2-Proteins und der Ferulasong A-Verbindung und ließen Simulationen laufen, um zu sehen, ob sie zusammenhaften würden. Die Computermodelle deuteten darauf hin, dass die Verbindung tatsächlich in eine spezifische Tasche des MDM2-Proteins passen könnte und eine stabile Verbindung bildet, die verhindert, dass MDM2 seine Aufgabe erfüllt. Obwohl dies eine Computervorhersage war und keine direkte physikalische Messung, lieferte es einen starken strukturellen Grund dafür, warum sich die Proteinwerte in den Laborexperimenten änderten.

Um zu sehen, ob sich diese Ergebnisse in einem lebenden System bewährten, züchteten die Forscher menschliche Magenkrebs-Tumore in Mäusen. Sie teilten die Mäuse in Gruppen auf, wobei einigen die Verbindung und anderen ein Placebo oder ein Standard-Chemotherapeutikum gegeben wurde. Über zwei Wochen entwickelten die mit Ferulasong A behandelten Mäuse signifikant kleinere Tumore als die unbehandelten Mäuse. Die Tumore wuchsen langsamer, und am Ende des Experiments wogen die Tumore in den behandelten Mäusen viel weniger. Wichtig war, dass die Mäuse kein signifikantes Körpergewicht verloren, was darauf hindeutet, dass die Behandlung nicht die schweren Nebenwirkungen verursacht, die oft bei stärkeren Chemotherapien zu sehen sind. Als die Forscher die Tumore unter einem Mikroskop untersuchten, bestätigten sie, was sie bereits im Labor gesehen hatten: Die behandelten Tumore zeigten weniger Anzeichen schneller Zellteilung und wiesen niedrigere Werte des MDM2-Proteins sowie höhere Werte des p53-Proteins auf.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass Ferulasong A ein vielversprechender Kandidat zur Bekämpfung von Magenkrebs ist, da es in der Lage ist, das Tumorwachstum sowohl in Zellkulturen als auch in lebenden Tieren durch die gezielte Ansprache des MDM2- und p53-Signalwegs zu stoppen. Die Forscher weisen jedoch vorsorglich darauf hin, dass die Computermodelle zwar nahelegen, dass die Verbindung direkt an das MDM2-Protein bindet, diese spezifische physikalische Interaktion jedoch noch nicht in einem Laborexperiment bewiesen wurde. Sie weisen auch darauf hin, dass weitere Arbeit nötig ist, um zu sehen, ob dieser Effekt auch bei anderen Arten von Krebs oder in anderen Patientenmodellen Bestand hat. Für den Moment liefert die Studie eine klare Karte, wie diese natürliche Verbindung die Krebszellen stört, und bietet eine solide Grundlage für die zukünftige Forschung, um sie zu einer potenziellen Behandlung zu entwickeln.