Preclinical antitumor activity of Ferulasong A from Ferula songarica against gastric cancer: multi-omics profiling and computational assessment of a putative interaction with MDM2

O câncer gástrico, frequentemente chamado de câncer de estômago, continua sendo uma das doenças mais comuns e mortais em todo o mundo. Embora os médicos tenham muitas ferramentas para combatê-lo, incluindo cirurgia e medicamentos, a doença frequentemente retorna ou torna-se resistente ao tratamento, deixando os pacientes com poucas opções. Na busca por novas maneiras de combater essa enfermidade, os cientistas frequentemente recorrem à natureza. As plantas há muito fornecem as matérias-primas para a medicina moderna, oferecendo estruturas químicas complexas que podem interferir na forma como as células cancerosas crescem, dividem-se e se espalham. Uma dessas plantas é a Ferula songarica, uma espécie nativa das montanhas de Xinjiang, China, que tem sido utilizada na medicina tradicional há séculos. Dentro desta planta, pesquisadores isolaram um composto químico específico chamado Ferulasong A. Embora testes iniciais tenham mostrado que este composto poderia prejudicar células cancerosas em uma placa de laboratório, os cientistas não sabiam exatamente como ele funcionava, se poderia interromper tumores em animais vivos ou quais interruptores moleculares específicos ele estaria acionando dentro do corpo.

Uma equipe de pesquisadores da Universidade Médica de Xinjiang e do Hospital Geral do Comando Militar de Xinjiang partiu para responder a essas perguntas. Eles pegaram o composto químico puro, Ferulasong A, e o testaram contra dois tipos diferentes de células de câncer de estômago humano em laboratório. Eles observaram de perto para ver se o composto poderia impedir as células de crescer, dividir-se ou mover-se. Eles descobriram que o composto era eficaz em retardar as células cancerosas. Quando trataram as células com a substância, as células pararam de produzir novo DNA, que é o projeto que elas precisam para copiar a si mesmas. As células também perderam a capacidade de formar grandes colônias, um sinal de que não podiam mais multiplicar-se indefinidamente. Além disso, o tratamento tornou as células cancerosas mais propensas a morrer naturalmente, um processo conhecido como apoptose, e impediu que elas se movessem através de superfícies ou invadissem barreiras, que são os primeiros passos que o câncer dá para se espalhar para outras partes do corpo.

Para entender como isso aconteceu, os cientistas olharam para dentro das células para ver quais genes estavam ligados ou desligados. Eles usaram tecnologia de sequenciamento avançada para ler as instruções genéticas das células tratadas e as compararam com as não tratadas. Eles também analisaram as minúsculas moléculas químicas, ou metabólitos, dentro das células para ver como sua produção de energia e processos químicos haviam mudado. Os resultados mostraram uma mudança massiva no ambiente interno da célula. O tratamento alterou a forma como as células processavam energia e construíam novos materiais. Entre as muitas mudanças, os pesquisadores notaram um padrão específico envolvendo duas proteínas fundamentais: uma chamada MDM2 e outra chamada p53. Em células saudáveis, a p53 atua como uma guardiã que impede a formação do câncer, mas as células cancerosas frequentemente produzem MDM2 em excesso, que atua como uma trava que desativa a p53. Os pesquisadores descobriram que o Ferulasong A reduzia a quantidade de MDM2 e aumentava a quantidade de p53, efetivamente destravando o sistema de defesa natural da célula.

A equipe queria saber se o composto estava fisicamente interagindo com a proteína MDM2 para causar essa mudança. Como eles não podiam ver a interação a olho nu, utilizaram simulações computacionais poderosas para modelar como as moléculas poderiam se encaixar. Eles construíram um modelo digital 3D da proteína MDM2 e do composto Ferulasong A e executaram simulações para ver se eles se uniriam. Os modelos computacionais sugeriram que o composto poderia, de fato, encaixar-se em um bolso específico na proteína MDM2, formando uma conexão estável que impediria a MDM2 de realizar seu trabalho. Embora esta fosse uma previsão computacional e não uma medição física direta, ela forneceu uma razão estrutural forte para o porquê de os níveis proteicos terem mudado nos experimentos de laboratório.

Para ver se essas descobertas se sustentavam em um sistema vivo, os pesquisadores cultivaram tumores de câncer de estômago humano em camundongos. Eles dividiram os camundongos em grupos, dando a alguns o composto e a outros um placebo ou um medicamento de quimioterapia padrão. Ao longo de duas semanas, os camundongos tratados com Ferulasong A desenvolveram tumores significativamente menores do que os camundongos não tratados. Os tumores cresceram mais lentamente e, ao final do experimento, os tumores nos camundongos tratados pesavam muito menos. Importante notar que os camundongos não perderam peso corporal significativo, sugerindo que o tratamento não estava causando os efeitos colaterais graves frequentemente vistos com medicamentos de quimioterapia mais fortes. Quando os pesquisadores examinaram os tumores sob um microscópio, confirmaram o que haviam visto no laboratório: os tumores tratados apresentavam menos sinais de divisão celular rápida e mostravam níveis mais baixos da proteína MDM2 e níveis mais altos da proteína p53.

O estudo conclui que o Ferulasong A é um candidato promissor para combater o câncer de estômago, sendo capaz de interromper o crescimento tumoral tanto em culturas de células quanto em animais vivos, ao visar a via MDM2 e p53. No entanto, os pesquisadores fazem questão de notar que, embora os modelos computacionais sugiram que o composto se liga diretamente à proteína MDM2, essa interação física específica ainda não foi comprovada em um experimento de laboratório. Eles também apontam que mais trabalho é necessário para ver se esse efeito se mantém em outros tipos de câncer ou em diferentes modelos de pacientes. Por enquanto, o estudo fornece um mapa claro de como este composto natural interrompe as células cancerosas, oferecendo uma base sólida para pesquisas futuras visando desenvolvê-lo como um potencial tratamento.