Preclinical antitumor activity of Ferulasong A from Ferula songarica against gastric cancer: multi-omics profiling and computational assessment of a putative interaction with MDM2

Maagkanker, vaak maagkanker genoemd, blijft een van de meest voorkomende en dodelijke ziekten wereldwijd. Hoewel artsen veel instrumenten hebben om het te bestrijden, waaronder chirurgie en medicijnen, keert de ziekte vaak terug of wordt deze resistent tegen behandeling, waardoor patiënten met weinig opties achterblijven. In de zoektocht naar nieuwe manieren om deze ziekte te bestrijden, kijken wetenschappers vaak naar de natuur. Planten hebben lang de grondstoffen geleverd voor de moderne geneeskunde, door complexe chemische structuren aan te bieden die de manier waarop kankercellen groeien, delen en verspreiden, kunnen verstoren. Een dergelijke plant is Ferula songarica, een soort die inheems is in de bergen van Xinjiang, China, en die al eeuwenlang in de traditionele geneeskunde wordt gebruikt. Binnen deze plant hebben onderzoekers een specifieke chemische verbinding geïsoleerd genaamd Ferulasong A. Hoewel vroege tests aantoonden dat deze verbinding kankercellen in een schaal kon schaden, wisten wetenschappers niet precies hoe het werkte, of het tumoren in levende dieren kon stoppen, of welke specifieke moleculaire schakelaars het in het lichaam zou omzetten.

Een team onderzoekers van de Xinjiang Medical University en het General Hospital van de Xinjiang Military Command zette zich af om deze vragen te beantwoorden. Ze namen de pure chemische verbinding, Ferulasong A, en testten deze tegen twee verschillende typen menselijke maagkankercellen in het laboratorium. Ze keken nauwlettend om te zien of de verbinding de cellen kon stoppen met groeien, delen of bewegen. Ze ontdekten dat de verbinding effectief was in het vertragen van de kankercellen. Wanneer ze de cellen met de stof behandelden, stopten de cellen met het maken van nieuw DNA, wat het blauwdruk is die ze nodig hebben om zichzelf te kopiëren. De cellen verloren ook hun vermogen om grote kolonies te vormen, een teken dat ze niet langer oneindig kunnen vermenigvuldigen. Bovendien maakte de behandeling de kankercellen eerder geneigd om natuurlijk te sterven, een proces dat bekend staat als apoptose, en het stopte hen met het bewegen over oppervlakken of het binnendringen door barrières, wat de eerste stappen zijn die kanker zet om naar andere delen van het lichaam te verspreiden.

Om te begrijpen hoe dit gebeurde, keken de wetenschappers in de cellen om te zien welke genen aan of uit stonden. Ze gebruikten geavanceerde sequencingtechnologie om de genetische instructies van de behandelde cellen te lezen en vergeleken deze met de onbehandelde cellen. Ze analyseerden ook de minuscule chemische moleculen, of metabolieten, binnen de cellen om te zien hoe hun energieproductie en chemische processen waren veranderd. De resultaten toonden een enorme verschuiving in de interne omgeving van de cel. De behandeling veranderde de manier waarop de cellen energie verwerkten en nieuwe materialen opbouwden. Onder de vele veranderingen merkten de onderzoekers een specifiek patroon op dat verband houdt met twee belangrijke eiwitten: één genaamd MDM2 en een andere genaamd p53. In gezonde cellen fungeert p53 als een bewaker die kankervorming stopt, maar kankercellen produceren vaak te veel MDM2, wat werkt als een slot dat p53 uitschakelt. De onderzoekers ontdekten dat Ferulasong A de hoeveelheid MDM2 verminderde en de hoeveelheid p53 verhoogde, waardoor het natuurlijke verdedigingssysteem van de cel effectief werd ontgrendeld.

Het team wilde weten of de verbinding fysiek interacteerde met het MDM2-eiwit om deze verandering te veroorzaken. Omdat ze de interactie niet met het blote oog konden zien, gebruikten ze krachtige computersimulaties om te modelleren hoe de moleculen samen zouden passen. Ze bouwden een digitaal 3D-model van het MDM2-eiwit en de Ferulasong A-verbinding en draaiden simulaties om te zien of ze aan elkaar zouden plakken. De computermodellen suggereerden dat de verbinding inderdaad in een specifieke holte op het MDM2-eiwit zou passen, waardoor een stabiele verbinding wordt gevormd die voorkomt dat MDM2 zijn werk doet. Hoewel dit een computervoorspelling was en geen directe fysieke meting, bood het een sterke structurele reden voor waarom de eiwitniveaus veranderden in de laboratoriumexperimenten.

Om te zien of deze bevindingen standhielden in een levend systeem, kweekten de onderzoekers menselijke maagkankertumoren in muizen. Ze verdeelden de muizen in groepen, waarbij sommigen de verbinding kregen en anderen een placebo of een standaard chemotherapiemedicijn. Over een periode van twee weken ontwikkelden de muizen die behandeld werden met Ferulasong A aanzienlijk kleinere tumoren dan de onbehandelde muizen. De tumoren groeiden langzamer en tegen het einde van het experiment wogen de tumoren in de behandelde muizen veel minder. Belangrijk is dat de muizen geen aanzienlijk lichaamsgewicht verloren, wat suggereert dat de behandeling niet de ernstige bijwerkingen veroorzaakt die vaak worden gezien bij sterkere chemotherapie-medicijnen. Wanneer de onderzoekers de tumoren onder een microscoop bekeken, bevestigden ze wat ze in het lab hadden gezien: de behandelde tumoren vertoonden minder tekenen van snelle celdeling en toonden lagere niveaus van het MDM2-eiwit en hogere niveaus van het p53-eiwit.

De studie concludeert dat Ferulasong A een veelbelovende kandidaat is voor de strijd tegen maagkanker, in staat om tumorgroei in zowel celculturen als levende dieren te stoppen door het MDM2- en p53-pad te targeten. De onderzoekers merken echter voorzichtig op dat hoewel de computermodellen suggereren dat de verbinding direct bindt aan het MDM2-eiwit, deze specifieke fysieke interactie nog niet in een laboratoriumexperiment is bewezen. Ze wijzen er ook op dat er meer werk nodig is om te zien of dit effect standhoudt bij andere soorten kanker of in andere patiëntmodellen. Voor nu biedt de studie een duidelijke kaart van hoe deze natuurlijke verbinding de kankercellen verstoort, wat een solide basis biedt voor toekomstig onderzoek om het te ontwikkelen tot een potentiële behandeling.