Preclinical antitumor activity of Ferulasong A from Ferula songarica against gastric cancer: multi-omics profiling and computational assessment of a putative interaction with MDM2
本研究表明，来自梭果芹（*Ferula songarica*）的倍半萜类化合物 Ferulasong A 通过抑制肿瘤生长并调节 MDM2/p53 通路，在体外和体内均发挥了强大的抗胃癌作用，且计算证据提示 Ferulasong A 与 MDM2 之间存在潜在的直接相互作用。
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胃癌，通常被称为胃部癌症，仍然是全球范围内最常见且最致命的疾病之一。尽管医生们拥有许多对抗它的工具，包括手术和药物，但该疾病经常复发或产生耐药性，使患者面临选择寥寥的境地。在寻找对抗这种疾病的新方法时，科学家们经常向自然寻求灵感。植物长期以来为现代医学提供了原材料，它们提供的复杂化学结构可以干扰癌细胞的生长、分裂和扩散方式。其中一种植物是Ferula songarica（蒙古黄芪），这是一种原产于中国新疆山区、在传统医学中已被使用了几个世纪的物种。在这株植物中，研究人员分离出了一种名为 Ferulasong A 的特定化学化合物。虽然早期的实验显示这种化合物在培养皿中可以伤害癌细胞，但科学家们并不确切知道它的作用机制是什么，它是否能在活体动物体内抑制肿瘤，或者它在体内究竟拨动了哪些特定的分子开关。
来自新疆医科大学和新疆军区总医院的一个研究小组着手解决这些问题。他们提取了纯化学化合物 Ferulasong A，并在实验室中针对两种不同类型的人类胃癌细胞进行了测试。他们密切观察该化合物是否能阻止细胞的生长、分裂或移动。他们发现，该化合物在减缓癌细胞生长方面非常有效。当用该物质处理细胞时，细胞停止了制造新的 DNA（即它们用来复制自身的蓝图）。细胞还失去了形成大型菌落的能力，这标志着它们无法再无限增殖。此外，治疗使癌细胞更容易发生自然死亡，即被称为“凋亡”的过程，并阻止了它们在表面移动或穿透屏障，而这正是癌症向身体其他部位扩散的第一步。
为了理解这一过程是如何发生的，科学家们观察了细胞内部，以查看哪些基因被开启或关闭。他们使用先进的测序技术读取了受处理细胞的遗传指令，并将其与未处理的细胞进行了对比。他们还分析了细胞内微小的化学分子（或称代谢物），以观察其能量产生和化学过程发生了怎样的变化。结果显示，细胞的内部环境发生了巨大的转变。治疗改变了细胞处理能量和构建新材料的方式。在众多变化中，研究人员注意到一个涉及两种关键蛋白质的特定模式：一种被称为 MDM2，另一种被称为 p53。在健康细胞中，p53 起到守护者的作用，能够阻止癌症形成，但癌细胞通常会产生过多的 MDM2，而 MDM2 则像一把锁，会使 p53 失效。研究人员发现，Ferulasong A 减少了 MDM2 的含量并增加了 p53 的含量，从而有效地解锁了细胞的天然防御系统。
团队想要了解该化合物是否通过与 MDM2 蛋白进行物理相互作用来引起这种变化。由于他们无法用肉眼观察这种相互作用，因此使用了强大的计算机模拟来建模分子可能如何结合在一起。他们构建了 MDM2 蛋白和 Ferulasong A 化合物的数字 3D 模型，并运行模拟以观察它们是否会粘合在一起。计算机模型表明，该化合物确实可以嵌入 MDM2 蛋白的一个特定口袋中，形成稳定的连接，从而阻止 MDM2 发挥其功能。虽然这只是一个计算机预测，而非直接的物理测量，但它为实验室实验中观察到的蛋白质水平变化提供了一个强有力的结构性解释。
为了验证这些发现是否在活体系统中成立，研究人员在小鼠体内培育了人类胃癌肿瘤。他们将小鼠分组，一些小鼠接受该化合物治疗，另一些则接受安慰剂或标准化疗药物。在两周的时间里，接受 Ferulasong A 治疗的小鼠发育出的肿瘤明显小于未治疗的小鼠。这些肿瘤生长得更慢，到实验结束时，接受治疗的小鼠体内的肿瘤重量也轻得多。重要的是，小鼠并没有出现明显的体重减轻，这表明该治疗并未像强力化疗药物那样产生严重的副作用。当研究人员在显微镜下检查肿瘤时，他们证实了在实验室中所见的情况：受治疗的肿瘤表现出更少的快速细胞分裂迹象，并且显示出较低水平的 MDM2 蛋白和较高水平的 p53 蛋白。
该研究得出结论，Ferulasong A 是对抗胃癌的有前途的候选药物，能够通过靶向 MDM2 和 p53 通路来抑制肿瘤生长，无论是在细胞培养还是在活体动物中。然而，研究人员谨慎地指出，尽管计算机模型表明该化合物与 MDM2 蛋白直接结合，但这种特定的物理相互作用尚未在实验室实验中得到证实。他们还指出，需要更多的研究来观察这种效果是否适用于其他类型的癌症或不同的患者模型。目前，这项研究提供了一张清晰的地图，展示了这种天然化合物如何破坏癌细胞，为未来将其开发成潜在疗法奠定了坚实的基础。
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