Preclinical antitumor activity of Ferulasong A from Ferula songarica against gastric cancer: multi-omics profiling and computational assessment of a putative interaction with MDM2

Le cancer gastrique, souvent appelé cancer de l'estomac, demeure l'une des maladies les plus courantes et les plus meurtrières à travers le monde. Bien que les médecins disposent de nombreux outils pour le combattre, notamment la chirurgie et les médicaments, la maladie réapparaît souvent ou devient résistante au traitement, laissant les patients avec peu d'options. Dans la recherche de nouveaux moyens de lutter contre cette maladie, les scientifiques se tournent fréquemment vers la nature. Les plantes ont longtemps fourni les matières premières de la médecine moderne, offrant des structures chimiques complexes capables d'interférer avec la manière dont les cellules cancéreuses croissent, se divisent et se propagent. L'une de ces plantes est la Ferula songarica, une espèce originaire des montagnes du Xinjiang, en Chine, qui est utilisée dans la médecine traditionnelle depuis des siècles. Au sein de cette plante, des chercheurs ont isolé un composé chimique spécifique appelé Ferulasong A. Bien que les premiers tests aient montré que ce composé pouvait nuire aux cellules cancéreuses dans une boîte de Petri, les scientifiques ne savaient pas exactement comment il fonctionnait, s'il pouvait arrêter les tumeurs chez des animaux vivants, ou quels commutateurs moléculaires spécifiques il actionnait à l'intérieur du corps.

Une équipe de chercheurs de l'Université médicale du Xinjiang et de l'Hôpital général du commandement militaire du Xinjiang s'est donné pour mission de répondre à ces questions. Ils ont pris le composé chimique pur, le Ferulasong A, et l'ont testé contre deux types différents de cellules de cancer de l'estomac humain en laboratoire. Ils ont observé attentivement pour voir si le composé pouvait empêcher les cellules de croître, de se diviser ou de se déplacer. Ils ont découvert que le composé était efficace pour ralentir les cellules cancéreuses. Lorsque les cellules ont été traitées avec la substance, elles ont cessé de fabriquer de l'ADN, qui est le plan dont elles ont besoin pour se copier elles-mêmes. Les cellules ont également perdu leur capacité à former de grandes colonies, un signe qu'elles ne peuvent plus se multiplier indéfiniment. De plus, le traitement a rendu les cellules cancéreuses plus susceptibles de mourir naturellement, un processus connu sous le nom d'apoptose, et a empêché leur mouvement à travers les surfaces ou l'invasion de barrières, qui sont les premières étapes que le cancer emprunte pour se propager dans d'autres parties du corps.

Pour comprendre comment cela s'est produit, les scientifiques ont regardé à l'intérieur des cellules pour voir quels gènes étaient activés ou désactivés. Ils ont utilisé une technologie de séquençage avancée pour lire les instructions génétiques des cellules traitées et les ont comparées aux cellules non traitées. Ils ont également analysé les minuscules molécules chimiques, ou métabolites, à l'intérieur des cellules pour voir comment leur production d'énergie et leurs processus chimiques avaient changé. Les résultats ont montré un changement massif dans l'environnement interne de la cellule. Le traitement a modifié la façon dont les cellules traitent l'énergie et construisent de nouveaux matériaux. Parmi les nombreux changements, les chercheurs ont remarqué un motif spécifique impliquant deux protéines clés : l'une appelée MDM2 et une autre appelée p53. Dans les cellules saines, p53 agit comme un gardien qui empêche la formation du cancer, mais les cellules cancéreuses produisent souvent trop de MDM2, qui agit comme un verrou qui désactive p53. Les chercheurs ont découvert que le Ferulasong A réduisait la quantité de MDM2 et augmentait la quantité de p53, déverrouillant ainsi le système de défense naturel de la cellule.

L'équipe voulait savoir si le composé interagissait physiquement avec la protéine MDM2 pour provoquer ce changement. Comme ils ne pouvaient pas voir l'interaction à l'œil nu, ils ont utilisé de puissantes simulations informatiques pour modéliser la façon dont les molécules pourraient s'assembler. Ils ont construit un modèle numérique 3D de la protéine MDM2 et du composé Ferulasong A et ont lancé des simulations pour voir s'ils colleraient ensemble. Les modèles informatiques ont suggéré que le composé pourrait effectivement s'insérer dans une poche spécifique de la protéine MDM2, formant une connexion stable qui empêcherait MDM2 de faire son travail. Bien qu'il s'agisse d'une prédiction informatique et non d'une mesure physique directe, cela fournissait une raison structurelle solide pour laquelle les niveaux de protéines ont changé lors des expériences en laboratoire.

Pour voir si ces découvertes se confirmaient dans un système vivant, les chercheurs ont cultivé des tumeurs de cancer de l'estomac humain sur des souris. Ils ont divisé les souris en groupes, en administrant à certaines le composé et à d'autres un placebo ou un médicament de chimiothérapie standard. Sur deux semaines, les souris traitées avec le Ferulasong A ont développé des tumeurs significativement plus petites que les souris non traitées. Les tumeurs ont grandi plus lentement et, à la fin de l'expérience, les tumeurs des souris traitées pesaient beaucoup moins. Il est important de noter que les souris n'ont pas perdu de poids corporel significatif, ce qui suggère que le traitement ne provoquait pas les effets secondaires graves souvent observés avec les médicaments de chimiothérapie plus puissants. Lorsque les chercheurs ont examiné les tumeurs au microscope, ils ont confirmé ce qu'ils avaient observé en laboratoire : les tumeurs traitées présentaient moins de signes de division cellulaire rapide et montraient des niveaux plus faibles de la protéine MDM2 et des niveaux plus élevés de la protéine p53.

L'étude conclut que le Ferulasong A est un candidat prometteur pour lutter contre le cancer de l'estomac, capable d'arrêter la croissance des tumeurs tant dans les cultures cellulaires que chez les animaux vivants, en ciblant la voie MDM2 et p53. Cependant, les chercheurs prennent soin de noter que bien que les modèles informatiques suggèrent que le composé se lie directement à la protéine MDM2, cette interaction physique spécifique n'a pas encore été prouvée par une expérience de laboratoire. Ils soulignent également que des travaux supplémentaires sont nécessaires pour voir si cet effet est valable pour d'autres types de cancer ou pour différents modèles de patients. Pour l'instant, l'étude fournit une carte claire de la manière dont ce composé naturel perturbe les cellules cancéreuses, offrant une base solide pour les recherches futures visant à le développer en un traitement potentiel.