Uremic toxin lanthionine interferes with VEGFA, intracellular calcium and PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in A-498 clear cell renal carcinoma

क्रोनिक किडनी डिजीज (पुराने गुर्दे की बीमारी) एक ऐसी स्थिति है जहाँ शरीर की छनन प्रणाली धीरे-धीरे रक्त को साफ करने की अपनी क्षमता खो देती है। जैसे-जैसे यह कार्य कम होता है, वे विभिन्न अपशिष्ट पदार्थ जो सामान्यतः गुर्दे हटा देते हैं, रक्तप्रवाह में जमा होने लगते हैं। ये पदार्थ, जिन्हें यूरिमिक टॉक्सिन (uremic toxins) कहा जाता है, केवल हानिरहित उपोत्पाद नहीं हैं; वे पूरे शरीर में संचार करते हैं और रक्त वाहिकाओं, हृदय और अन्य अंगों को नुकसान पहुँचा सकते हैं। दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि किडनी की बीमारी वाले लोगों में कैंसर विकसित होने का उच्च जोखिम होता है, विशेष रूप से स्वयं किडनी के कैंसर का। हालाँकि, इन विषाक्त पदार्थों के संचय और ट्यूमर की वृद्धि के बीच के सटीक तंत्र (mechanism) ने लंबे समय तक रहस्य बनाए रखा। शोधकर्ताओं को लंबे समय से संदेह था कि विफल होते गुर्दों द्वारा निर्मित विषाक्त वातावरण कैंसर कोशिकाओं को अधिक आक्रामक बनने के लिए सीधे तौर पर प्रोत्साहित कर सकता है, लेकिन कई अपशिष्ट उत्पादों में से विशिष्ट अपराधी की पहचान करना कठिन रहा है।

एक नए अध्ययन ने एक विशिष्ट अपशिष्ट उत्पाद की ओर ध्यान केंद्रित किया जिसे लैंथोनाइन (lanthionine) कहा जाता है। यह पदार्थ एक सल्फर-युक्त अणु है जो क्रोनिक किडनी डिजीज के रोगियों के रक्त में स्वाभाविक रूप से जमा हो जाता है। शोधकर्ताओं ने यह देखने का प्रयास किया कि क्या लैंथोनाइन, बीमार रोगियों में पाए जाने वाले स्तर पर, सीधे किडनी कैंसर कोशिकाओं के व्यवहार को प्रभावित कर सकता है। ऐसा करने के लिए, उन्होंने प्रयोगशाला में दो प्रकार की मानव कोशिकाओं का उपयोग किया: A-498 कोशिकाएं, जो क्लियर सेल रीनल कार्सिनोमा (सबसे आम प्रकार का किडनी कैंसर) की एक प्रसिद्ध लाइन है, और HEK293 कोशिकाएं, जो स्वस्थ, गैर-कैंसरयुक्त किडनी कोशिकाएं हैं। दोनों प्रकार की कोशिकाओं को लैंथोनाइन से उपचारित करके, टीम यह देख सकी कि क्या यह विष एक सामान्य उत्तेजक के रूप में कार्य करता है या यह विशेष रूप से कैंसर कोशिकाओं को लक्षित करके उन्हें अधिक खतरनाक बनाता है।

परिणामों ने दोनों कोशिका प्रकारों के बीच एक स्पष्ट अंतर दिखाया। जब स्वस्थ किडनी कोशिकाओं को लैंथोनाइन के संपर्क में लाया गया, तो वे सामान्य व्यवहार करती रहीं, उनके संचलन या उत्तरजीविता में कोई महत्वपूर्ण परिवर्तन नहीं देखा गया। इसके विपरीत, कैंसर कोशिकाओं ने तीव्र प्रतिक्रिया दी। जब शोधकर्ताओं ने कैंसर कोशिकाओं को लैंथोनाइन से उपचारित किया, तो कोशिकाएं सामान्य से कहीं अधिक तेजी से हिलने-डुलने लगीं और आसपास के स्थानों में घुसपैठ करने लगीं। एक परीक्षण में, जिसे यह मापने के लिए डिज़ाइन किया गया था कि कोशिकाएं कितनी जल्दी एक अंतराल (gap) को भर सकती हैं, लैंथोनाइन से उपचारित कैंसर कोशिकाओं ने उस स्थान को केवल नौ घंटों में भर दिया, जबकि अनुपचारित कोशिकाओं को बहुत अधिक समय लगा। इसी तरह, जब कोशिकाओं को एक झिल्ली (membrane) के माध्यम से घुसपैठ करने की उनकी क्षमता का परीक्षण करने के लिए डिज़ाइन किए गए अवरोध में रखा गया, तो लैंथोनाइन-उपचारित कैंसर कोशिकाएं बहुत अधिक आसानी से उसके पार निकल गईं। इस विष ने न केवल कोशिकाओं को गति दी; इसने उन्हें जीवित रहने और संख्या बढ़ाने में भी मदद की, जिससे पता चलता है कि लैंथोनाइन किडनी कैंसर की आक्रामकता के लिए एक विशिष्ट त्वरक (accelerator) के रूप में कार्य करता है।

यह समझने के लिए कि यह कैसे हुआ, टीम ने कोशिकाओं के भीतर संकेतों को देखा कि क्या भेजा जा रहा है। उन्होंने पाया कि लैंथोनाइन ने कैंसर कोशिकाओं के भीतर कैल्शियम के स्तर में वृद्धि को प्रेरित किया। कैल्शियम कोशिकाओं के भीतर एक सार्वभौमिक संदेशवाहक के रूप में कार्य करता है, जो अक्सर उन्हें बढ़ने या हिलने का निर्देश देता है। कैंसर कोशिकाओं में, यह कैल्शियम संकेत मजबूत और तीव्र था, लेकिन स्वस्थ कोशिकाओं में यह पूरी तरह से अनुपस्थित था। शोधकर्ताओं ने इस संकेत को एक विशिष्ट प्रोटीन VEGFA तक ट्रैक किया। यह प्रोटीन प्रसिद्ध है क्योंकि यह ट्यूमर को नई रक्त वाहिकाएं बनाने में मदद करता है, लेकिन यह कैंसर कोशिकाओं को प्रवास करने और घुसपैठ करने का निर्देश देने में भी भूमिका निभाता है। अध्ययन में पाया गया कि लैंथोनाइन ने कैंसर कोशिकाओं को इस VEGFA प्रोटीन का बहुत अधिक उत्पादन करने के लिए प्रेरित किया। जब शोधकर्ताओं ने कैंसर कोशिकाओं में VEGFA के उत्पादन को बाधित किया, तो विष की शक्ति समाप्त हो गई; कोशिकाएं अब तेजी से नहीं हिलीं, न ही उनमें घुसपैठ हुई, और न ही कैल्शियम के स्तर में उछाल आया। इसने सिद्ध किया कि VEGFA वह आवश्यक कड़ी है जो लैंथोनाइन को कैंसर को आगे बढ़ाने की अनुमति देती है।

जांच और गहरी हुई, जिससे पता चला कि इस VEGFA सिग्नल ने आंतरिक कमांड की एक श्रृंखला को सक्रिय किया जिसे PI3K/AKT/mTOR पाथवे (pathway) के रूप में जाना जाता है। यह पाथवे कोशिका वृद्धि और उत्तरजीविता के लिए एक प्रमुख नियंत्रण केंद्र है, और इसकी अत्यधिक सक्रियता कई आक्रामक कैंसरों की एक विशेषता है। लैंथोनाइन के संपर्क में आने वाली कैंसर कोशिकाओं में, यह पाथवे सक्रिय हो गया, जिसने कोशिकाओं के फैलने की क्षमता को और बढ़ावा दिया। अध्ययन ने अन्य कारकों को भी नोट किया जो कम ऑक्सीजन के प्रति कोशिकाओं की प्रतिक्रिया से संबंधित हैं, जो कि ट्यूमर में एक सामान्य तनाव कारक है। हालाँकि, सबसे महत्वपूर्ण निष्कर्ष VEGFA पर निर्भरता थी। इसके बिना, विष द्वारा उत्पन्न श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) रुक गई। शोधकर्ताओं ने मानव ट्यूमर नमूनों के बड़े सार्वजनिक डेटाबेस की भी जांच की और पुष्टि की कि सामान्य ऊतकों की तुलना में किडनी कैंसर में VEGFA वास्तव में अत्यधिक व्यक्त (expressed) होता है, जो उनके प्रयोगशाला निष्कर्षों की प्रासंगिकता को पुख्ता करता है।

यह कार्य इस बात का पहला प्रयोगात्मक प्रमाण प्रदान करता है कि लैंथोनाइन केवल किडनी फेलियर का एक निष्क्रिय मार्कर नहीं है, बल्कि किडनी कैंसर की प्रगति में एक सक्रिय भागीदार है। यह सुझाव देता है कि क्रोनिक किडनी डिजीज का विषाक्त वातावरण सीधे तौर पर एक विशिष्ट आणविक मार्ग के माध्यम से कैंसर कोशिकाओं को अधिक आक्रामक और प्रतिरोधी बनने के लिए उत्तेजित कर सकता है। हालांकि यह अध्ययन प्रयोगशाला सेटिंग में किया गया था और अभी तक यह सिद्ध नहीं करता कि रोगियों में लैंथोनाइन के स्तर को कम करने से कैंसर को रोका जा सकेगा, फिर भी यह एक स्पष्ट तंत्र की पहचान करता है जो किडनी की शिथिलता को ट्यूमर की वृद्धि से जोड़ता है। ये निष्कर्ष एक संभावित नए लक्ष्य को उजागर करते हैं कि किडनी की बीमारी और कैंसर अक्सर एक साथ क्यों होते हैं, और वे इस संभावना की ओर संकेत करते हैं कि विशिष्ट यूरिमिक विषाक्त पदार्थों की निगरानी या प्रबंधन भविष्य में किडनी कैंसर के विरुद्ध लड़ाई में मदद कर सकता है।