Uremic toxin lanthionine interferes with VEGFA, intracellular calcium and PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in A-498 clear cell renal carcinoma

L'insuffisance rénale chronique est une pathologie dans laquelle le système de filtration du corps perd progressivement sa capacité à nettoyer le sang. À mesure que cette fonction décline, divers déchets que les reins éliminent normalement commencent à s'accumuler dans la circulation sanguine. Ces substances, connues sous le nom de toxines urémiques, ne sont pas de simples sous-produits inoffensifs ; elles circulent dans tout le corps et peuvent endommager les vaisseaux sanguins, le cœur et d'autres organes. Depuis des décennies, les scientifiques savent que les personnes souffrant de maladies rénales courent un risque plus élevé de développer un cancer, en particulier des cancers du rein lui-même. Cependant, le mécanisme exact reliant l'accumulation de ces toxines à la croissance des tumeurs est resté un mystère. Les chercheurs soupçonnaient depuis longtemps que l'environnement toxique créé par la défaillance des reins pourrait directement encourager les cellules cancéreuses à devenir plus agressives, mais identifier le coupable spécifique parmi les nombreux déchets s'est avéré difficile.

Une nouvelle étude a porté son attention sur un déchet spécifique appelé lanthionine. Cette substance est une molécule contenant du soufre qui s'accumule naturellement dans le sang des patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Les chercheurs ont voulu voir si la lanthionine, aux niveaux présents chez les patients malades, pouvait influencer directement le comportement des cellules du cancer du rein. Pour ce faire, ils ont utilisé deux types de cellules humaines en laboratoire : des cellules A-498, qui constituent une lignée bien connue de carcinome rénal à cellules claires (le type le plus courant de cancer du rein), et des cellules HEK293, qui sont des cellules rénales saines et non cancéreuses. En traitant les deux types de cellules avec de la lanthionine, l'équipe a pu observer si la toxine agissait comme un irritant général ou si elle ciblait spécifiquement les cellules cancéreuses pour les rendre plus dangereuses.

Les résultats ont montré une différence nette entre les deux types de cellules. Lorsque les cellules rénales saines étaient exposées à la lanthionine, elles se comportaient normalement, ne montrant aucun changement significatif dans leur mouvement ou leur survie. En revanche, les cellules cancéreuses ont réagi fortement. Lorsque les chercheurs ont traité les cellules cancéreuses avec de la lanthionine, les cellules ont commencé à se déplacer et à envahir les espaces environnants beaucoup plus rapidement que d'habitude. Dans un test conçu pour mesurer la vitesse à laquelle les cellules pouvaient combler un vide, les cellules cancéreuses traitées avec la toxine ont comblé l'espace en seulement neuf heures, alors que les cellules non traitées mettaient beaucoup plus de temps. De même, lorsque les cellules étaient placées devant une barrière conçue pour tester leur capacité à envahir à travers une membrane, les cellules cancéreuses traitées à la lanthionine ont poussé à travers avec une facilité bien plus grande. La toxine n'a pas seulement fait bouger les cellules ; elle a également aidé ces dernières à survivre et à se multiplier, suggérant que la lanthionine agit comme un accélérateur spécifique de l'agressivité du cancer du rein.

Pour comprendre comment cela se produisait, l'équipe a examiné l'intérieur des cellules pour voir quels signaux étaient envoyés. Ils ont découvert que la lanthionine déclenchait une augmentation des niveaux de calcium au sein des cellules cancéreuses. Le calcium agit comme un messager universel à l'intérieur des cellules, ordonnant souvent à celles-ci de croître ou de se déplacer. Dans les cellules cancéreuses, ce signal calcique était fort et rapide, mais il était totalement absent dans les cellules saines. Les chercheurs ont ensuite suivi ce signal jusqu'à une protéine spécifique appelée VEGFA. Cette protéine est célèbre pour aider les tumeurs à construire de nouveaux vaisseaux sanguins, mais elle joue également un rôle en ordonnant aux cellules cancéreuses de migrer et d'envahir. L'étude a révélé que la lanthionine provoquait la production de beaucoup plus de cette protéine VEGFA par les cellules cancéreuses. Lorsque les chercheurs ont bloqué la production de VEGFA dans les cellules cancéreuses, la toxine a perdu son pouvoir ; les cellules ne se déplaçaient plus plus rapidement, n'envahissaient plus et ne présentaient plus de pic de taux de calcium. Cela a prouvé que le VEGFA est le lien essentiel qui permet à la lanthionine de propulser le cancer vers l'avant.

L'enquête est allée plus loin, révélant que ce signal VEGFA activait une chaîne de commandes internes connue sous le nom de voie PI3K/AKT/mTOR. Cette voie est un centre de contrôle majeur pour la croissance et la survie des cellules, et son hyperactivité est une caractéristique de nombreux cancers agressifs. Dans les cellules cancéreuses exposées à la lanthionine, cette voie était activée, alimentant davantage la capacité des cellules à se propager. L'étude a également noté que la toxine influençait d'autres facteurs liés à la façon dont les cellules répondent à un faible taux d'oxygène, un stress courant dans les tumeurs. Cependant, la découverte la plus critique était la dépendance vis-à-vis du VEGFA. Sans lui, la réaction en chaîne causée par la toxine s'arrêtait. Les chercheurs ont également consulté de vastes bases de données publiques d'échantillons de tumeurs humaines et ont confirmé que le VEGFA est effectivement hautement exprimé dans le cancer du rein par rapport aux tissus normaux, renforçant ainsi la pertinence de leurs découvertes de laboratoire par rapport à la maladie humaine réelle.

Ce travail fournit la première preuve expérimentale que la lanthionine n'est pas seulement un marqueur passif de l'insuffisance rénale, mais un participant actif à la progression du cancer du rein. Cela suggère que l'environnement toxique de l'insuffisance rénale chronique peut directement stimuler les cellules cancéreuses pour qu'elles deviennent plus invasives et résistantes via une voie moléculaire spécifique. Bien que cette étude ait été menée dans un cadre de laboratoire et qu'elle ne prouve pas encore que la réduction des niveaux de lanthionine chez les patients stoppera le cancer, elle identifie un mécanisme clair qui relie le dysfonctionnement rénal à la croissance tumorale. Les conclusions mettent en évidence une nouvelle cible potentielle pour comprendre pourquoi l'insuffisance rénale et le cancer surviennent souvent ensemble, et elles ouvrent la voie à la possibilité que la surveillance ou la gestion de toxines urémiques spécifiques puisse un jour aider dans la lutte contre le cancer du rein.