Uremic toxin lanthionine interferes with VEGFA, intracellular calcium and PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in A-498 clear cell renal carcinoma

Chronische Nierenerkrankungen sind ein Zustand, bei dem das Filtersystem des Körpers langsam seine Fähigkeit verliert, das Blut zu reinigen. Wenn diese Funktion nachlässt, beginnen sich eine Vielzahl von Abfallprodukten, die die Nieren normalerweise entfernen würden, im Blutkreislauf anzuhäufen. Diese Substanzen, bekannt als urämische Toxine, sind nicht nur harmlose Nebenprodukte; sie zirkulieren im gesamten Körper und können Blutgefäße, das Herz und andere Organe schädigen. Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler, dass Menschen mit Nierenerkrankungen ein höheres Risiko haben, Krebs zu entwickeln, insbesondere Krebserkrankungen der Niere selbst. Doch der genaue Mechanismus, der die Ansammlung dieser Toxine mit dem Wachstum von Tumoren verbindet, blieb ein Rätsel. Forscher vermuteten schon lange, dass das toxische Milieu, das durch versagende Nieren entsteht, Krebszellen direkt dazu ermutigen könnte, aggressiver zu werden, aber die Identifizierung des spezifischen Übeltäters unter den vielen Abfallprodukten war schwierig.

Eine neue Studie richtete ihr Augenmerk auf ein spezifisches Abfallprodukt namens Lanthionin. Diese Substanz ist ein schwefelhaltiges Molekül, das sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auf natürliche Weise im Blut anreichert. Die Forscher wollten sehen, ob Lanthionin in den Konzentrationen, wie sie bei kranken Patienten vorkommen, das Verhalten von Nierenzellen direkt beeinflussen kann. Zu diesem Zweck verwendeten sie im Labor zwei Arten von menschlichen Zellen: A-498-Zellen, eine bekannte Zelllinie des klarzelligen Nierenzellkarzinoms (die häufigste Art von Nierenkrebs), und HEK293-Zellen, die gesunde, nicht-krebsartige Nierenzellen darstellen. Indem sie beide Zelltypen Lanthionin aussetzten, konnte das Team beobachten, ob das Toxin als allgemeines Reizmittel wirkte oder ob es gezielt die Krebszellen angriff, um sie gefährlicher zu machen.

Die Ergebnisse zeigten einen deutlichen Unterschied zwischen den beiden Zelltypen. Als die gesunden Nierenzellen Lanthionin ausgesetzt wurden, verhielten sie sich normal und zeigten keine signifikanten Veränderungen in ihrer Bewegung oder ihrem Überleben. Im Gegensatz dazu reagierten die Krebszellen stark. Als die Forscher die Krebszellen mit Lanthionin behandelten, begannen die Zellen viel schneller als üblich zu wandern und in umliegende Räume einzudringen. In einem Test, der messen sollte, wie schnell Zellen eine Lücke schließen können, überdeckten die mit dem Toxin behandelten Krebszellen den Raum in nur neun Stunden, während die unbehandelten Zellen viel länger brauchten. Ähnlich verhielt es sich, als die Zellen eine Barriere durchquerten, die dazu diente, ihre Fähigkeit zu testen, durch eine Membran zu dringen; die mit Lanthionin behandelten Krebszellen drangen mit viel größerer Leichtigkeit hindurch. Das Toxin brachte die Zellen nicht nur dazu, sich zu bewegen, sondern half ihnen auch beim Überleben und Vermehren, was darauf hindeutet, dass Lanthionin als spezifischer Beschleuniger für die Aggressivität des Nierenkrebs fungiert.

Um zu verstehen, wie dies geschah, blickte das Team in das Innere der Zellen, um zu sehen, welche Signale gesendet werden. Sie entdeckten, dass Lanthionin einen Anstieg der Kalziumspiegel innerhalb der Krebszellen auslöte. Kalzium wirkt im Inneren von Zellen als universeller Botenstoff, der ihnen oft befiehlt, zu wachsen oder sich zu bewegen. In den Krebszellen war dieses Kalziumsignal stark und schnell, aber in den gesunden Zellen war es völlig abwesend. Die Forscher verfolgten dieses Signal zu einem spezifischen Protein namens VEGFA. Dieses Protein ist berühmt dafür, Tumoren beim Aufbau neuer Blutgefäße zu helfen, spielt aber auch eine Rolle dabei, Krebszellen zur Migration und Invasion anzuweisen. Die Studie fand heraus, dass Lanthionin die Krebszellen dazu veranlasst, viel mehr dieses VEGFA-Proteins zu produzieren. Als die Forscher die Produktion von VEGFA in den Krebszellen blockierten, verlor das Toxin seine Kraft; die Zellen bewegten sich nicht mehr schneller, drangen nicht mehr ein und zeigten auch keinen Anstieg der Kalziumspiegel. Dies bewies, dass VEGFA das essenzielle Bindeglied ist, das es Lanthionin ermöglicht, den Krebs voranzutreiben.

Die Untersuchung ging tiefer und enthüllte, dass dieses VEGFA-Signal eine Kette interner Befehle aktivierte, die als PI3K/AKT/mTOR-Signalweg bekannt ist. Dieser Signalweg ist ein zentrales Kontrollzentrum für Zellwachstum und Überleben, und seine Überaktivität ist ein Kennzeichen vieler aggressiver Krebsarten. In den mit Lanthionin exponierten Krebszellen wurde dieser Signalweg aktiviert, was die Fähigkeit der Zellen zur Ausbreitung weiter befeuerte. Die Studie stellte auch fest, dass das Toxin andere Faktoren beeinflusste, die mit der Reaktion von Zellen auf niedrigen Sauerstoffgehalt zusammenhängen, was ein häufiger Stressfaktor in Tumoren ist. Der kritischste Befund war jedoch die Abhängigkeit von VEGFA. Ohne dieses stoppte die durch das Toxin verursachte Kettenreaktion. Die Forscher überprüften auch große öffentliche Datenbanken von menschlichen Tumorproben und bestätigten, dass VEGFA in Nierenzellkarzinomen tatsächlich hoch exprimiert ist im Vergleich zu Normalgewebe, was die Relevanz ihrer Laborbefunde für die reale menschliche Erkrankung untermauerte.

Diese Arbeit liefert den ersten experimentellen Beweis dafür, dass Lanthionin nicht nur ein passiver Marker für Nierenversagen ist, sondern ein aktiver Teilnehmer am Fortschreiten des Nierenkrebs. Es legt nahe, dass das toxische Milieu der chronischen Nierenerkrankung Krebszellen direkt dazu stimulieren kann, durch einen spezifischen molekularen Pfad invasiver und resistenter zu werden. Obwohl diese Studie in einer Laborumgebung durchgeführt wurde und noch nicht beweist, dass die Senkung der Lanthioninspiegel bei Patienten den Krebs stoppen wird, identifiziert sie einen klaren Mechanismus, der Nierenfunktionsstörungen mit Tumorwachstum verbindet. Die Ergebnisse heben ein potenzielles neues Ziel hervor, um zu verstehen, warum Nierenerkrankungen und Krebs oft gemeinsam auftreten, und deuten auf die Möglichkeit hin, dass die Überwachung oder das Management spezifischer urämischer Toxine eines Tages helfen könnte, den Kampf gegen den Nierenkrebs zu führen.