Uremic toxin lanthionine interferes with VEGFA, intracellular calcium and PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in A-498 clear cell renal carcinoma
本研究表明，尿毒症毒素羊硫氨酸通过选择性上调 VEGFA，进而提高癌细胞内的钙水平并激活 PI3K/AKT/mTOR 信号通路，从而促进透明细胞肾癌的进展。
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慢性肾脏病是一种人体过滤系统逐渐失去清洁血液能力的疾病。随着这一功能的下降，原本由肾脏清除的各种代谢废物开始在血液中堆积。这些被称为尿毒症毒素（uremic toxins）的物质并非仅仅是无害的副产物；它们在全身循环，并可能损伤血管、心脏及其他器官。几十年来，科学家们一直知道肾脏病患者患癌（尤其是肾癌本身）的风险更高。然而，这些毒素的积累与肿瘤生长之间的确切机制一直是一个谜。研究人员长期以来怀疑，肾功能衰竭所创造的有毒环境可能会直接促使癌细胞变得更具侵略性，但在众多代谢废物中识别出具体的“元凶”一直非常困难。
一项新研究将注意力转向了一种特定的代谢产物——羊毛硫碱（lanthionine）。这是一种含硫分子，天然存在于慢性肾脏病患者的血液中。研究人员希望观察，在病患体内的浓度水平下，羊毛硫碱是否能直接影响肾癌细胞的行为。为此，他们在实验室中使用了两种人类细胞：A-498细胞（一种著名的透明细胞肾细胞癌细胞系）和HEK293细胞（健康的、非癌变的肾细胞）。通过用羊毛硫碱处理这两类细胞，研究团队可以观察该毒素是作为一种普遍的刺激物起作用，还是专门针对癌细胞使其变得更加危险。
结果显示了两类细胞之间的明显差异。当健康的肾脏细胞暴露在羊毛硫碱中时，其表现正常，在运动或生存方面没有显著变化。相比之下，癌细胞的反应则非常强烈。当研究人员用羊毛硫碱处理癌细胞时，这些细胞开始以比平时快得多的速度移动并侵入周围空间。在一项旨在测量细胞闭合间隙速度的测试中，经毒素处理的癌细胞仅用九小时就覆盖了间隙，而未经处理的细胞则耗时更长。同样，当细胞被放置在用于测试其穿透膜层能力的屏障中时，经羊毛硫碱处理的癌细胞也更容易穿透过去。这种毒素不仅让细胞移动，还帮助它们生存和增殖，这表明羊毛硫碱是肾癌侵略性的特定加速器。
为了理解这一现象是如何发生的，研究团队观察了细胞内部的信号传递。他们发现，羊毛硫碱触发了癌细胞内钙水平的升高。钙是细胞内的通用信使，通常指示细胞生长或移动。在癌细胞中，这种钙信号强且迅速，但在健康细胞中完全不存在。研究人员随后将这一信号追踪到一种名为VEGFA的特定蛋白质。这种蛋白质以帮助肿瘤建立新血管而闻名，但它也参与指导癌细胞迁移和侵袭。研究发现，羊毛硫碱导致癌细胞产生更多的VEGFA蛋白。当研究人员阻断癌细胞中VEGFA的产生时，该毒素便失去了威力：细胞不再加速移动，不再侵袭，也不再出现钙水平飙升。这证明了VEGFA是允许羊毛硫碱驱动癌症进展的关键环节。
调查进一步深入，揭示了这一VEGFA信号激活了一条被称为PI3K/AKT/mTOR的内部指令链。这条通路是细胞生长和生存的主要控制中心，其过度活跃是许多侵略性癌症的特征。在暴露于羊毛硫碱的癌细胞中，这条通路被开启，进一步推动了细胞扩散的能力。研究还指出，该毒素影响了与细胞应对低氧相关的其他因素，而低氧是肿瘤中常见的压力源。然而，最关键的发现是对VEGFA的依赖性。没有它，由毒素引起的连锁反应就会停止。研究人员还查阅了大型公共人类肿瘤样本数据库，并确认与正常组织相比，VEGFA在肾癌中确实呈现高表达，从而强化了其实验室发现与真实人类疾病的相关性。
这项工作提供了首个实验证据，证明羊毛硫碱不仅仅是肾功能衰竭的被动标志物，更是肾癌进展的积极参与者。它表明，慢性肾脏病的毒性环境可以通过特定的分子通路直接刺激癌细胞变得更具侵略性和抗性。虽然这项研究是在实验室环境下进行的，目前尚未证明降低患者体内的羊毛硫碱水平就能阻止癌症，但它确定了一个连接肾脏功能障碍与肿瘤生长的明确机制。这些发现强调了一个潜在的新靶点，用于理解为何肾脏疾病与癌症常同时发生，并指向了通过监测或管理特定的尿毒症毒素来助力抗击肾癌的可能性。
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